2023年8月25日，心血管领域世界级重要会议之一欧洲心脏病学年会（ESC 2023）在荷兰举行。会议上《2023ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》[1]（简称2023 ESC指南）重磅发布。此次指南的发布旨在强调重视心血管疾病（CVD）与糖尿病（DM）之间的相互影响，重点在关注DM合并CVD患者的一线预防及整体预后，巩固了“以改善心肾结局为目标”的治疗理念。
该指南中，综合管理依旧是重点。其开篇就已展示DM、CVD、慢性肾病（CKD）核心治疗流程，揭示整篇指南将围绕动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并2型糖尿病（T2DM）、心衰合并T2DM、T2DM合并CKD的综合管理展开。指南不仅强调了心血管疾病一级预防的重要性，还指出在筛查、诊疗的过程中要关注合并糖尿病患者的心血管疾病与肾脏疾病风险评估，调控血糖、血压、血脂等心血管危险因素，做到“心肾双护”，以改善患者预后。
图1 2023 ESC指南 心血管疾病合并T2DM的临床管理路径和核心治疗推荐
那么，指南具体更新和强调了哪些诊疗细节？依据又是哪些？让我们来一探究竟。
SGLT-2i——2023 ESC指南推荐的心肾双护降糖药物
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是兼顾血糖管理、降低心血管事件风险、保护肾脏功能的“多面手”药物。
ASCVD合并T2DM患者降低心血管风险的降糖治疗建议
推荐在T2DM和ASCVD患者中使用经证实有心血管获益的SGLT-2i，以减少心血管事件，与基线或目标糖化血红蛋白（HbA1c）无关，也与伴随的降糖药物无关。（I，A）
对10年CVD风险≥10%且不伴有ASCVD或严重靶器官损害（TOD）T2DM患者，可以考虑使用SGLT-2i或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）治疗来降低心血管风险。(IIb，C）
心衰和合并T2DM患者降低心血管风险的降糖治疗建议
建议所有射血分数降低性心衰（HFrEF）和T2DM患者使用SGLT-2i（达格列净、恩格列净或索格列净），以降低心衰住院和心血管死亡的风险。（I，A）
建议射血分数＞40%的心衰[即射血分数轻微下降型心衰（HFmrEF）/射血分数保留型心衰（HFpFE）]患者使用SGLT-2i（达格列净或恩格列净），以降低心血管死亡或心衰住院风险。（I，A）
建议尽早开始循证治疗[SGLT-2i、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）]的强化策略，从出院前开始快速增加到试验定义的目标剂量，并在心衰住院后的前6周内频繁随访，以减少再次入院或死亡风险。（I，B）
图2 心衰和T2DM患者的降糖治疗
对慢性肾脏病（CKD）和DM患者的建议
建议估计肾小球滤过率（eGFR）≥20 mL/min/1.73m2的CKD合并T2DM患者使用SGLT-2i（达格列净*、卡格列净或恩格列净），以降低CVD和肾衰竭的风险。（I，A）
而SGLT-2i之所以能在CVD合并T2DM管理指南中脱颖而出，主要基于其针对心衰、CKD的一系列大型循证研究。
DAPA-HF研究与DELIVER研究，开创SGLT-2i治疗心衰新纪元
DAPA-HF研究[2]是首个在合并或不合并T2DM的HFrEF患者中应用SGLT-2i治疗心衰的临床研究。研究结果证明，达格列净可显著降低心血管死亡或心衰恶化（因心衰住院或紧急就诊）风险。EMPEROR-Reduced试验结果表明，恩格列净可降低伴或不伴糖尿病、射血分数降低的成年人心力衰竭患者的心血管和肾脏不良事件的风险，无论其基础性慢性肾脏疾病情况如何。EMPEROR-Preserved研究显示，恩格列净可降低HFpEF患者的心血管死亡或心衰住院的复合终点及心衰住院率（包括首次和复发），对死亡率无明显影响。
DELIVER研究[3]则进一步证明在常规治疗基础上，与安慰剂相比，达格列净可降低伴或不伴T2DM的左室射血分数（LVEF）＞40%心衰患者心血管死亡或心衰恶化风险达18%（HR 0.82, 95% CI 0.73–0.92; P <0 .001）。
图3 DELIVER研究主要终点结果
图4 EMPEROR-Preserved研究主要终点结果
此外，恩格列净EMPEROR-Reduced研究[4]和EMPEROR-Preserved研究[5]也进一步佐证了SGLT-2i对于心衰的获益。
DAPA-CKD研究，慢性肾脏病治疗新曙光
DAPA-CKD研究[6]是首个关注合并或未合并T2DM的CKD 2-4期患者的肾脏硬终点的研究。
其结果显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低合并或未合并T2DM的CKD患者心肾复合终点[eGFR持续下降≥50%、终末期肾病（ESKD）、心血管/肾病死亡]风险达39%（P＜0.001），还可显著降低肾脏硬终点（eGFR持续下降≥50%、ESKD或肾病死亡）风险44%（P＜0.001）、显著降低全因死亡风险31%（P=0.004）、显著降低心血管死亡或心衰住院风险29%（P=0.009）。
图5 DAPA-CKD研究
2023 ECS指南：综合管理不能忽视！
2023美国糖尿病协会（ADA）指南[7]指出：CKD、CVD、DM相互关联，对于糖尿病患者的管理，需要糖、心、肾共管治疗，并推荐：对于已确诊 ASCVD、心衰、CKD 或合并其他高危因素 T2MD 患者，应选择被证实具有心血管获益的 SGLT-2i和/或GLP-1RA，不论是否使用二甲双胍。
总体而言，管理CVD和DM患者需要一种跨学科的方法，实施个性化治疗策略，其最终的共同目标是改善患者的预后和健康相关的生活质量。
2023 ESC指南和2023 ADA指南一致之处在于都强调了DM增加心血管事件风险。2023 ESC指南指出，T2DM患者一生中患CVD的风险为普通人的2-4倍，通常表现为冠心病（CAD）、卒中、心衰、房颤以及外周动脉疾病（PAD）。
早干预、早获益，长期干预获益更多
2023 ESC指南认为，许多CVD患者都有未确诊的T2DM。鉴于DM和CVD对预后有重大影响，对CVD患者进行DM筛查、对糖尿病患者进行心血管风险评估并监测心血管和肾脏疾病发生及进展至关重要。2023ADA指南指出，控制单个心血管风险因素对预防或减缓DM患者ASCVD具有有效性。如果DM患者积极改变风险因素，10年冠心病风险指标将显著改善，ASCVD发病率和死亡率均有所下降。所以，对于存在高危风险因素患者应尽早识别并明确危险因素，合理用药。
LDL-C是降脂治疗的主要靶点
流行病学研究表明[8]，高水平的LDL-C与糖尿病患者和非糖尿病患者心血管事件和死亡率的增加有关。在有心血管事件风险的患者（包括T2DM患者）中使用降脂药物的随机对照试验表明，LDL-C每减少1mmol，心血管事件和死亡率就会呈对数线性比例减少[9]。
以危险分层确定LDL-C的目标值
图6 2023 ESC指南推荐的T2DM患者LDL-C目标值
推荐对存在极高心血管风险的T2DM患者（已诊断合并ASCVD或严重TOD或SCORE-2糖尿病评分10年CVD风险≥20%）的LDL-C目标值＜1.4mmol/L（＜55mg/dL）
推荐对存在高心血管风险患者的T2DM患者（不满足极高风险标准且SCORE-2糖尿病评分10年CVD风险≥10%且＜20%）的LDL-C目标值＜1.8mmol/L（＜70mg/dL）
推荐对普通心血管风险患者的T2DM患者（不满足高风险标准且SCORE-2糖尿病评分10年CVD风险≥5%且＜10%）的LDL-C目标值＜2.6mmol/L（＜100mg/dL）
对比《2013 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》[10]的血脂目标：极高危目标值＜1.8mmol/L（＜70mg/dL）、高危目标值＜2.6mmol/L（＜100mg/dL），今年LDL-C目标更为严格，风险人群分类更为清晰。这10年间的变化也反应了医学各界对于LDL-C越来越重视。
他汀治疗仍是首选
他汀类药物仍然是糖尿病和血脂异常患者降低LDL-C水平的一线疗法。
高强度他汀类药物（瑞舒伐他汀和阿托伐他汀）适用于心血管风险高或极高的糖尿病患者，因为该类药物可将LDL-C降低40%-63%[1]，并显著降低主要脑部和冠状动脉并发症的发生率。他汀类药物通常较为安全且耐受性良好。有证据表明，70%-90%他汀类药物不耐受的患者在再次接受治疗时能够继续服用他汀类药物[11]。
小结
本次指南的更新让人们把目光聚焦在CVD、DM、CKD的共同管理。为改善患者的预后和临床结局，指南提示我们要从多学科角度、全方位考察患者的病情，减少病情之间的相互影响，在诊疗过程中全局把握用药，做到精准用药以预防或减少合并症的发生。
* 1）起始用于 eGFR>=25ml/min/1.73m2 CKD人群 2）eGFR低于 25ml/min/1.73m2 不推荐起 始治疗，但如果患者正在使 用本品治疗，可继续使用以 降低eGFR下降、ESKD、 CV死亡和hHF风险
参考文献：
[1]. Nikolaus M,Massimo F, Katharina S,Dirk M, Ramzi A. A,et al.2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. European Heart Journal (2023) 00, 1-98. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad192
[2]. McMurray John J V et al. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF)[J].European journal of heart failure, 2019, 21(5): 665-675.
[3]. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098. doi:10.1056/NEJMoa2206286
[4]. Packer M, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure[J]. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.
[5]. Anker SD, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction[J].N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461
[6]. Heerspink HJL,Stefansson BV,Chertow GM,et al.Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease(DAPA-CKD)randomized controlled trial.Nephrology,dialysis,transplantation:official publication of the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association.2020;35(2):274-282.
[7]. Diabetes Care 2023; 46(Suppl. 1):S140-S157.
[8]. Fox CS, Golden SH, Anderson C, Bray GA, Burke LE, De Boer IH, et al. Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2015;132:691–718. https://doi.org/ 10.1161/CIR.0000000000000230
[9]. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581–590. https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(12)60367-5
[10]. Ryden L, Grant PJ, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J]. Eur Heart J, 2013 [Epub ahead of print].
[11]. Reston JT, Buelt A, Donahue MP, Neubauer B, Vagichev E, McShea K. Interventions to improve statin tolerance and adherence in patients at risk for cardiovascular disease: a systematic review for the 2020 US Department of Veterans Affairs and US Department of Defense Guidelines for Management of Dyslipidemia. Ann Intern Med 2020;173:806–812.
