简介:外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组高度异质性的成熟T细胞恶性肿瘤。目前一线治疗疗效令人沮丧，急需新药改善患者预后。干扰素基因环GMP-AMP合成酶刺激因子(cGAS-STING)通路与肿瘤促进之间存在密切关系，揭示了潜在的治疗靶点。
12月25日，南京医科大学的惠今、李建勇、雷帆和南通大学的史文宇在《高级科学山》杂志上发表了题为“靶向CGAS-斯汀通路抑制性T细胞淋巴瘤的进展和增强化学”的联合通讯。IC effect”，本文旨在研究cGAS抑制剂的潜在分子机制、疗效、潜在敏感指数和前瞻性联合治疗方案。这是第一次激活的cGAS-STING通路在PTCL的发展中起致癌作用。
https://online library . Wiley . com/doi/full/10.1002/advs . 202306092
研究背景
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于成熟T淋巴细胞的高度异质性淋巴恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤的10-15%。PTCL包括近30种不同的亚型，包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和未指明的PTCL一氧化氮合酶。这两种最常见的亚型占PTCL病例的50%以上。PTCL的临床表现通常以炎症表型为主，包括皮疹、过敏、发热和自身免疫性溶血性贫血。炎症标志物水平越高意味着预后越差。PTCL临床病理特征复杂，诊断困难，导致PTCL高侵袭性和快速进展的分子机制尚未确定。此外，传统化疗仍是PTCL的一线治疗方法。但是复发率和进展率极高。因此，需要新的药物和治疗策略来改善PTCL患者的预后，特别是那些复发/难治性(RR)的患者。
GMP-AMP干扰素基因的CGAS-STING信号通路是一种与炎症和自身免疫相关的胞质双链DNA(dsDNA)传感通路。CGAS-斯汀触发先天免疫反应和干扰素信号转导，诱导产生炎性细胞因子和干扰素来抵抗微生物病原体的入侵。CGAS-斯汀通路在抗肿瘤免疫中起着重要的作用，因此它可能是免疫治疗的一个有前途的药理学靶点。已经在临床试验中研究了几种STING激动剂。然而，他们的结果并不令人满意。越来越多的证据表明，cGAS-STING通路能促进肿瘤转移，诱导免疫抑制肿瘤微环境(TME)。虽然cGAS-STING通路在肿瘤中具有双重功能，但其在PTCL中的作用仍不清楚。
研究进展
DNA损伤的化疗是激活cGAS-STING途径的细胞质dsDNA的关键来源。阿霉素(DOX)和依托泊苷(ETO)是破坏DNA结构的两种典型药物，是PTCL的主要一线治疗选择。因此，在PTCL研究了DOX和ETO对cGAS-STING通路的影响。激光共聚焦显微镜的共定位显示，与对照细胞相比，DOX处理增加了PTCL细胞中的细胞质dsDNA，包括线粒体dsDNA(图7A-D)。正如预测的那样，cGAS-STING途径的激活显示在WB结果中(图7E-H)。此外，与ND AITL标本或正常淋巴结相比，IHC染色进一步证实了RR AITL标本中dsDNA表达和cGAS-STING通路激活的增加(图7I-L)。我们通过计算(G150加DOX)和(G150加ETO)的联合指数来研究cGAS抑制剂能否与DOX或ETO协同增强肿瘤细胞杀伤作用，并观察两种联合方案的协同效应(联合指数
化疗药物可激活cGAS-STING通路，抑制cGAS可增强PTCL的肿瘤杀伤作用。
研究结论
我们的研究表明，cGAS-STING通路可以通过增强DNA修复和增殖来部分促进PTCL的进展，这也可能导致化疗耐药和复发。本研究可部分揭示一线治疗的不足，为cGAS-STING通路相关抑制剂在PTCL的临床应用奠定基础。此外，我们的结果表明抗炎药物在PTCL治疗中的潜力。因此，CLK1可能是筛选符合cGAS抑制剂治疗条件的患者的有效工具。此外，CSPS优化了现有PTCL预测模型的性能。然而，我们的研究受到少数患者和PTCL亚型的限制。因此，需要国际、多中心、大规模的临床试验来验证我们的发现。
图1O总结了cGAS-STING途径的致癌作用以及AITL Tfh肿瘤和B细胞之间的相互作用。
参考资料:
https://online library . Wiley . com/doi/full/10.1002/advs . 202306092
