导读：癌症和受损组织的年龄愈合与老年人的生活质量密切相关。鉴于全球癌症发病率的增加和人口老龄化的趋势，探索如何损害组织伤口愈合和自发性癌症是非常重要的。急性结肠炎和AOM/ 结肠炎相关癌症由DSS诱导(CAC)在小鼠模型中，研究人员发现，虽然衰老并不影响AOM诱发的散发性非炎症性结直肠癌的发病率，但衰老显著减少了肠道伤口愈合和CAC启动。
近日，四川大华西医院邓洪新研究团队《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“上发表题为“Reduced smooth muscle-fibroblasts transformation potentially decreases intestinal wound healing and colitis-associated cancer in ageing mice”的文章。本文揭示了老化基质微环境在肠道创伤愈合和CAC启动中的重要作用。此外，研究小组还确定了与结肠炎和CAC相关的成纤维细胞的潜在来源。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01554-w
研究背景
01
尽管结直肠癌(CRC)它通常被认为是一种与年龄相关的疾病，因为随着年龄的增长，突变不断积累，但衰老的基质微环境和CRC之间的关系尚不清楚。结直肠癌是一种典型的与组织炎症相关的癌症。CRC的发病率也与环境暴露、生活方式（如吸烟、饮酒、吃红肉或加工肉）和疾病（如肥胖、糖尿病与炎症性肠病等因素有关。这些因素可以通过全部或部分炎症作用促进癌症的发生。与年龄增长的累积突变相比，目前尚不清楚衰老的基质微环境是否以及如何影响CRC，特别是在炎症驱动的CRC中。
研究人员主要使用AOM/ 结肠炎相关癌症由DSS诱导(CAC)研究衰老与炎症驱动的CRC之间的关系。AOM/ DSS诱导的小鼠的CAC通常发生在结肠的远端，类似于人类CRC在远端结肠和直肠的位置。研究表明，ISMC来源的成纤维细胞减少可以显著减少DSS诱发的组织损伤后伤口愈合，减少CAC的启动。在研究中，研究人员发现YAP/TAZ是由细胞可塑性和细胞命运决定的关键调节因素。在小鼠CAC和急性结肠炎模型的肠道伤口愈合过程中，ISMC转化为纤维细胞，需要YAP/TAZ的激活。综上所述，研究表明，老化的肠道基质微环境会显著损害肠道伤口愈合和炎症驱动的CRC。研究还揭示了年轻老鼠肠道创伤愈合的新机制，揭示了YAP/TAZ在肠道平滑肌细胞中的重要作用。
研究成果
02
衰老减少与结肠炎相关的癌症(CAC)的发生
鉴于组织再生在癌症形成中的重要作用，研究人员继续探索衰老小鼠肠道伤口愈合减少是否影响小鼠CAC的启动，CAC通常由注射AOM组成，以积累必要的突变和三个DSS诱导的急性结肠炎周期。组织再生后，CAC通常发生在DSS诱导的结肠炎第一周期肠道伤口愈合过程中+D-D21伴有肉眼可见的息肉隆起和癌前病变。因此，研究人员在给DSS后，将结肠炎的第一个周期识别为CAC的早期噬菌体和第0个 (A+D-d0)、7 (A+D-d7)、10 (A+D-d10)、14(A+D-d14)和21 (A+D-d21)收集结肠远端部分。与DSS诱发的急性结肠炎一致，老鼠在A中+D-d7和A+D-D10表明DSS诱导的组织损伤严重程度相同，但在A中+D-d14和A+D-D21表现为CAC早期伤口愈合期体重恢复减轻、组织重建和再上皮化。同时，通过体内结肠镜系统，在A+D-d21只在年轻的小鼠中观察到肉眼可见的隆起息肉，而在衰老的小鼠中却没有。另外，只有A+D-典型的癌前组织结构在d21年轻小鼠中观察到，但在衰老小鼠中没有。与典型的远端结肠年轻鼠隐窝和癌前结构相比，A+D-在d21的老鼠中观察到典型的、大范围的鳞状上皮。鉴于D. Brent Polk在结肠炎修复中发现移行性肛鳞上皮。研究人员推测，在老化的结肠中，伤口愈合减少和再上皮化需要肛鳞上皮的帮助，因此有必要建立更多的鳞上皮屏障。我们进一步观察到，与A+D-与d21年轻结肠组织相比，结肠干细胞(lgr5+)减少，上皮细胞增殖减少(ki67+)，上皮细胞癌前病变减少(p-stat3+)。CAC模型(A + D-d63)与年轻老鼠相比，肿瘤领域的总肿瘤数量和远端结肠是为了降低衰老老鼠的价格。此外，对于每个鼠标，一个积极的相关肿瘤的数量在A+ D-在我们的研究中，D63并行伤口愈合得分(评估恢复体重的比例/开始体重)。总之，这些结果表明，在减少CAC开始的同时，老化过程显著减少了肠道伤口愈合。
衰老小鼠中结肠炎相关癌症的开始减少
研究意义
03
简而言之，研究小组的工作表明，在衰老的肠道基质微环境中减少的成纤维细胞会损害肠道伤口愈合和炎症驱动的CRC。因此，应注意肠道间质微环境的变化，以探索衰老与炎症驱动的肿瘤之间的关系。此外，研究小组的工作还确定了协调肠道创伤愈合和CAC启动的成纤维细胞的潜在来源。研究人员的新发现可能提供了一个新的视角来理解与肠道基质微环境相关的伤口愈合和炎症驱动的CRC机制。
参考资料：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01554-w
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
(原标题:重大进展！四川大学华西医院邓洪新团队发布了驱动结直肠癌的新机制 提供新的治疗视角)
