导读：胰腺癌(PC)它是一种高度致命的恶性肿瘤，通常表现为代谢重编程，导致治疗漏洞。然而，胆固醇代谢异常对胰腺癌发育和进展的影响机制尚不清楚。
近日，中国医学科学院/北京协和医院/国际知名期刊北京协和医学院研究人员《Cell Death&Disease》上面发表了题为“SQLE promotes pancreatic cancer growth by attenuating ER stress and activating lipid rafts-regulated Src/PI3K/Akt signaling pathway"研究论文，发现角鲨烯环氧化酶(SQLE)它是调节胰腺癌生长过程中胆固醇代谢的重要因素。研究人员观察到，SQLE在胰腺癌组织中显著增加，其高表现与患者的不良预后有关。功能实验表明，SQLE能促进体外细胞增殖，诱导细胞周期进展，抑制细胞凋亡，促进体内肿瘤生长。SQLE在机制上有双重作用。显然，SQLE抑制剂能有效抑制胰腺癌细胞的增殖和异种移植瘤的生长。总之，本研究揭示了SQLE作为一种新的癌基因，通过缓解内质网应激，激活脂筏调节的SRC/PI3K/Akt信号通路促进胰腺癌生长，突出SQLE作为胰腺癌治疗靶点的潜力。
https://www.nature.com/articlesSecc1419-023-05987-7
研究背景
01
胰腺癌(PC)这是一种非常痛苦的恶性肿瘤，因死亡人数最多而被认为是全球癌症致死的第七大主要原因，在男女中都是如此。此外，预计到2030年，它将成为美国癌症相关死亡的第二大常见原因。目前，手术切除术是该病唯一的治愈方法，但术后预后不佳，只有20%的患者能存活5年以上。尽管近几十年来出现了化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等几种治疗方法，但效果仍不理想。因此，有必要探索导致胰腺癌发生和进展的分子机制，找到新的靶点，开发有效的治疗策略。
作为癌症的标志，代谢重编程是指肿瘤细胞代谢模式的改变，以适应快速增殖。最近的证据表明，脂肪酸生物合成是通过内质网进行的(ER)应激促进吉西他滨胰腺癌的耐药性。胆固醇是另一种关键脂质成分，是哺乳动物细胞膜形成不可缺少的一部分，能产生类固醇激素和胆汁酸。胆固醇代谢异常对肿瘤的发生和癌症的进展也很重要。流行病学研究发现，血清胆固醇水平的升高和饮食胆固醇摄入量与胰腺癌风险的增加有关。因此，确定与胰腺癌胆固醇代谢相关的关键靶点值得进一步研究。
近年来，大量证据表明，SQLE在不同癌症中的过度表达对细胞的恶性行为至关重要。由于SQLE在胰腺癌肿瘤中的作用尚不清楚，本研究致力于阐明胰腺癌中SQLE的分子机制。此外，该研究为靶向SQLE作为治疗胰腺癌的潜在方法提供了初步证据。
研究过程及发现
02
SQLE是胰腺癌生长中胆固醇代谢的主要调节因素。研究人员发现，与正常组织相比，SQLE在胰腺癌组织中的表现较高，SQLE表现较高的患者的总生存期较短。进一步的功能实验表明，SQLE促进体外细胞增殖，促进细胞周期进展，抑制细胞凋亡，增强体内肿瘤生长。SQLE抑制剂可作为抑制胰腺癌生长的潜在治疗方法。
近年来，许多研究表明，胆固醇代谢的变化有助于调节肿瘤的各种生物学过程。此外，还发现操纵胆固醇代谢可以抑制肿瘤生长。药理学或遗传学抑制胆固醇酯化可显著抑制胰腺癌的生长和转移。在本研究中，研究人员发现SQLE在胰腺癌中的表现有所提高，SQLE表现水平高的患者生存期较短。研究表明，SQLE在癌症的不同阶段有双重作用，尤其是结直肠癌，在肿瘤发生过程中有促进肿瘤的作用，但在进展过程中有抑制肿瘤的作用。
研究人员研究了SQLE促进胰腺癌细胞生长的机制，发现SQLE不仅能促进胰腺癌细胞的增殖，还能抑制胰腺癌细胞的凋亡。GRP788研究还发现-PERK-eIF2α-ATF4-CHOP轴在内质网应激过程中激活，SQLE抑制后通过脂滴诱导胰腺癌细胞死亡。这一结果与最近关于乳腺癌和非小细胞肺癌的研究一致。
研究人员还对SQLE敲除和SQLE阴性对照细胞进行RNA测序分析，研究SQLE对胰腺癌影响的下游信号通路。此外，研究人员还建立了细胞胆固醇含量变化与SQLE表达水平的密切相关性。研究还发现，SQLE与SRC表达水平之间存在正相关性。
研究人员研究了特比萘芬的疗效，以评估SQLE抑制剂治疗胰腺癌的有效性。特比萘芬是一种常用的抗真菌药物，已知能抑制多种癌症的生长。研究人员证明，特比萘芬处理可以抑制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡，延缓肿瘤生长，抑制MAPK和Src/PI3K/Akt信号通路。研究还发现，特定哺乳动物SQLE抑制剂NB-598在较低剂量下对胰腺癌生长的抑制作用比萘芬更有效。这些结果表明，SQLE抑制剂有潜力作为有效的治疗策略。特比萘芬与化疗药物或靶向治疗的协同抗肿瘤作用已在各种癌症类型中得到证实。
抑制胰腺癌生长的SQLE抑制剂
研究意义
03
综上所述，研究表明，SQLE作为促进胰腺癌细胞生长和肿瘤发生的重要胆固醇代谢调节因素。令人鼓舞的是，在体内外模型中使用SQLE抑制剂可以显著抑制胰腺癌的生长，表明SQLE是一个有前途的胰腺癌治疗目标。
参考资料：https://www.nature.com/articlesSecc1419-023-05987-7
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
(原标题:重大突破！中国医学科学院/北京协和医院/北京协和医学院发现胰腺癌治疗的新靶点)
