近日，四川大学华西医院/加州大学/西安交通大学的研究人员是国际期刊《Cell Death&Disease》上面发表了题为“Loss of TP53 cooperates with c-MET overexpression to drive hepatocarcinogenesis"研究论文，研究发现，约20%的肝癌患者同时有TP53突变和C-MET激活，预后较差。研究还发现，Trp53和c表达在小鼠肝脏中同时缺失-MET (c-MET/sgp53)会导致体内HCC的形成。研究还发现，Trp53和c表达在小鼠肝脏中同时缺失-MET (c-MET/sgp53)会导致体内HCC的形成。与人类肝癌一致，RNAseq显示CC-MET/sgp53小鼠肝癌的特点是激活c-met和Ras/MAPK级联，增加肿瘤细胞增殖。随后，研究人员建立了c-MET/sgp53肝癌细胞系及相应的皮下移植瘤。此外，在计算机模拟分析中，MEK抑制剂曲美替尼在TP53缺失的肝癌细胞系统中得到了更高的抑制评分，这在实验中得到了验证。发现曲美替尼有效地抑制了C-MET肝癌细胞和异种移植的生长/sgp53。
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05958-y#Sec9
研究背景
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原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌(HCC)主要肿瘤实体，占病例的75-85%。HCC通常与慢性肝病有关，可导致肝细胞死亡、炎症、氧化应激和纤维化。在分子水平上，HCC由异质信号通路驱动，对肝细胞造成DNA损伤，导致细胞死亡、增殖和最终肿瘤。虽然HCC的靶向治疗和免疫治疗已被广泛研究，但只有少数多激酶和免疫检查点抑制剂被批准用于晚期HCC。因此，HCC患者识别驱动肝癌的特定异常分子，建立临床前模型，探索靶向治疗至关重要。
TP53 (p53)基因是最关键的肿瘤抑制因素之一。P53编码的P53蛋白参与多种调节代谢、DNA损伤修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡等过程。TP53突变与其它癌症类型一样，也是HCC的主要遗传变异之一。TP53失活突变约占HCC病例的30%，有助于HCC的发生和发展。另外，在p53失活的肿瘤中重新激活p53可诱导肿瘤稳定或消退。因此，靶向p53功能丧失的药物可能是一种很有前途的HCC治疗方法。
研究过程
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在本研究中，研究人员通过流体动力学转染C-MET癌基因和CRISPR-Cas9引导的P53KO建立了小鼠HCC模型，可有效应用于TP53阴性HCC的体内进展。
为进一步阐明与TP53失活有关的肝癌发病机制，研究人员从C开始-MET恶性小鼠细胞系建立在由sgp53驱动的小鼠肝癌模型中。利用这些细胞的RNA-Seq，研究人员确定了一组在C-MET/sgp53肿瘤中上调的基因簇。MP细胞可用于建立小鼠原位肝癌模型。此外，该模型可用于研究肝癌的致癌信号通路，因为它允许在移植前操作小鼠细胞。此外，该模型还可用于检测肝癌的免疫反应和基质形成，并研究肝癌的新治疗方法。
合成致死效应可能是治疗肝癌中多种功能性p53突变的一种有前途的方法。在这里，研究人员建立的小鼠肝癌模型和p53缺失的相关肝癌细胞系可能是探索p53缺失体外和体内靶向治疗肝癌的有价值的临床前模型。
卡博替尼和曲美替尼可以抑制C-MET/sgp53肝癌移植瘤的生长。这些发现强调了基于生物标志物的靶向治疗对有效癌症治疗的重要性。曲美替尼和索拉非尼在I期临床研究中被用于治疗未经选择的肝细胞癌患者。但临床数据显示，这种联合疗法对晚期HCC的疗效有限。因此，寻找有效治疗肝癌反应的潜在生物标志物至关重要。因此，曲美替尼对TP53缺失的人肝癌的治疗效果需要临床前和临床研究。
曲美替尼可以抑制c-MET/sgp53肝癌细胞异种移植瘤的增殖并诱导其凋亡
研究意义
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综上所述，研究表明，TP53的缺失与C-MET的协同作用促进了肝癌在体内的发生。针对 p53 功能丧失的药物可能代表一种有前途的药物 HCC 治疗方法。世界上每年约有90万例新型肝癌。因此，大约5万种肝癌表明TP53无效突变和C-MET扩张。这些患者可能从本研究确定的靶向治疗中受益。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05958-y#Sec9
