作者：Aria
简介：乳腺癌患者从非浸润性导管原位癌发展为浸润性导管癌的预后会大大降低，是转移性疾病的前兆。在这项研究中，我们发现胰岛素样生长因子与蛋白质结合 2(IGFBP2)是一种强大的脂肪分泌因子，由健康的乳腺脂肪细胞分泌，可作为防止渗透性进展的屏障。鉴于健康乳房中有大量脂肪细胞，这项研究揭示了脂肪细胞在抑制癌症进展中的重要作用，并可能有助于澄清乳房密度增加与预后差之间的联系。
7月12日，图尔库大学的研究团队《Science Advances》IGFBP2发表了名为“IGFBP2” secretion by mammary adipocytes limits breast cancer invasion研究发现，乳腺脂肪细胞为癌症的侵袭性进展提供了屏障机制，通过基于抗体的治疗干预，提出了将这一机制重新引入临床实践的可能途径。
https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840
研究背景
随著全球乳腺癌发病率的不断上升，转移性疾病仍然是乳腺癌患者死亡的主要原因。从原发部位的非浸润性导管癌到浸润性表型，转移是一个多步骤的过程。对这一转变诱因的广泛研究揭示了癌细胞的内外驱动因素。细胞外环境和肿瘤之间的相互信号传递导致基质细胞和癌细胞同时发展为侵袭性疾病。健康的乳腺基质具有稀疏的细胞外基质（ECM），以大量脂肪细胞为主。相反，乳腺癌微环境的特点是肿瘤附近脂肪细胞高度脱落、数量和大小减少。研究表明，在乳腺癌的发展过程中，乳腺 ECM 构成和结构的变化支持侵袭性进展，而这种变化 ECM 损失会导致疾病恢复到侵袭性较低的状态。虽然 ECM 很明显，但到目前为止，乳腺密度的增加与乳腺癌风险的增加之间的既定联系尚未涉及脂肪细胞在抑制疾病方面的作用。脂肪组织是一种重要的内分泌器官，脂肪分泌因子的分泌在组织平衡中起着关键作用。值得注意的是，人们仍然缺乏关于通过压倒肿瘤的过程来抑制肿瘤平衡机制的深入讨论。
研究过程
我们在研究中证明，健康的乳腺脂肪细胞可以分泌一种新型的抗侵袭性脂肪分泌因子 IGFBP2 抑制乳腺癌的侵袭。我们的实验证明，健康人的乳房含有大量的表达方式 IGFBP2 正常组织脂肪细胞分泌的脂肪细胞 IGFBP2 能有效预防乳腺癌的侵袭。我们的研究描述了IGFBP2的抗侵袭机制 作为 IGF-II 基质螯合剂破坏了癌细胞自分泌的攻击 IGF-II 信号。IGFBP2 可以使用的功能 IGF-II 中和抗体的有效模拟意味着我们的发现具有直接的临床和治疗意义。
人乳腺的组织组成非常独特，腺体结构被丰富的脂肪细胞包围，组织刚度较低。相反，脱钙化（ECM 沉积增加)和随后肿瘤微环境的僵化在乳腺癌的侵袭中起着关键作用。我们发现乳腺脂肪细胞限制癌症活性是原创的，重点关注乳腺癌基质中未完全研究的一个方面。以往对脂肪细胞在乳腺癌发展过程中的作用的研究主要集中在脂肪细胞在乳腺癌发展过程中的损失，以及通过癌细胞中的机械化学信号增加组织刚度有助于乳腺癌侵袭的概念。此外，最近的研究还讨论了肿瘤进展过程中乳腺脂肪组织的变化，发现癌症相关脂肪细胞表达的脂肪生成相关基因减少，分泌更多的炎症细胞因子和基质金属蛋白酶，进一步加剧了与乳腺癌进展相关的脱膜反应。相反，我们发现乳腺癌细胞与患者基质细胞分化的脂肪细胞共同培养可以显著抑制侵袭。这些相反的结果可能是由不同的细胞来源/状态引起的。此外，最近对基质细胞异质性的探索和研究也促使人们以类似的方式评估脂肪组织，发现脂肪组织的多样性远远超过棕色、白色和米色的一般分类。通过恢复乳腺癌微环境，这些发现突出了这些发现 IGFBP2 脂肪细胞在乳腺癌进展中所扮演的重大影响和另一个角色。
IGFBP2是在抗侵袭因子筛选过程中发现的，该筛选方法是将外源重组蛋白应用于侵袭MM231乳腺癌细胞。IGFBP2 与代谢性疾病有关。高血清 IGFBP2 与糖尿病降低风险，保护胰岛素抵抗和肥胖。糖尿病和肥胖与乳腺癌进展风险增加和脂肪组织功能障碍有关。在这里，我们发现 IGFBP2 可结合并封存 IGF-II，从而阻止乳腺癌细胞的自分泌信号，限制乳腺癌细胞向浸润性疾病的发展。然而，IGFBP2 乳腺脂肪细胞在功能障碍中的作用以及与癌症的关系尚不清楚，因为它不仅与肿瘤的进展有关，还与肿瘤抑制有关。然而，许多研究只考虑癌细胞中的细胞 IGFBP2 池塘，它似乎起着原发性肿瘤的作用。相反，有报道称外源性应用程序 IGFBP2 可抑制体外和体内肿瘤的生长，抑制体外肿瘤的生长 IGF-II 可抑制乳腺癌异种移植物的生长是一致的。我们什么也看不见 IGFBP2（- ）或抗 IGF-II（- ）在我们的实验模型中，只检测到介导对细胞增殖的影响。尽管如此，这些研究和我们的工作表明，在分泌细胞之外 IGFBP2 研究中强调了抗癌作用 IGFBPs 区分细胞内和细胞外池的重要性。
研究结论
虽然健康脂肪组织功能的破坏会支持乳腺癌的发展，并局部侵入增生组织，但在侵袭性疾病发生前，恢复或恢复这些脂肪组织有助于抑制乳腺癌的发展。研究表明，乳腺癌细胞在上皮-间质转化过程中可塑性增强，可以利用这一特性将其转化为脂肪细胞。这为将 IGFBP2 为了进一步控制原发肿瘤，恢复到癌症微环境提供了令人兴奋的机会。另外，由于高水平 IGF2 与乳腺癌预后差有关，我们发现 IGF-II 通过乳腺癌细胞驱动侵入性自分泌信号，这是由乳腺癌细胞驱动的 IGF-II 治疗干预的减少开辟了新的途径。因此，本研究重点关注肿瘤抑制过程中的健康基质组织，并支持进一步研究 IGFBPs 在其他癌症亚型中的作用过程。
参考资料：
https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
