导读：
结直肠癌（CRC）肿瘤干性缺乏有效的治疗靶点和药物，与CRC的复发和无法治愈有关。甘氨酰胺核糖核苷酸转化酶（GART）在各种恶性肿瘤中起着重要作用。
近日，南京中医药大学和山东中医药大学的研究人员共同出版知名期刊《Advanced Science》出版题为“GART Functions as a Novel Methyltransferase in the RUVBL1//β-Catenin Signaling Pathway to Promote Tumor Stemness in Colorectal Cancer"研究论文，为了开发新的治疗方法，本研究旨在确定GART增强CRC细胞干性的潜在机制。GART水平的提高与CRC患者的不良预后有关，促进CRC细胞的增殖和迁移。GART水平的提高与CRC患者的不良预后有关，促进了CRC细胞的增殖和迁移。GART表示，增加的CD133+细胞在体外和体内具有更高的肿瘤和增殖能力。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301264
研究背景
结直肠癌(CRC)它是世界上第三大最常见的恶性肿瘤，约占全球恶性肿瘤发病率的50%。每年占所有癌症确诊病例和癌症相关死亡病例的10%。化疗药物的高级治疗可延长患者的生存期，包括奥沙利铂、氟尿嘧啶和卡培他滨；然而，一些结直肠癌患者最终会复发。值得注意的是，越来越多的证据表明，CRC癌症干细胞(CCSCs)与CRC的发生、复发和化疗耐药性有关。
CCSCS具有自我更新能力、高异质性和转移潜力，能促进CRC的进步。CD133是CCSCS的生物标志物，据报道，CD133+ CRC细胞比CD1333- CRC细胞更容易转移。许多研究表明，以CD133为目标进行抗体中和治疗，或与其他化疗药物联合使用，至少在一定程度上对结直肠癌有令人满意的治疗效果。然而，CD133抗体治疗CRC的发展仍存在问题，尚未达到适合临床的阶段。因此，迫切需要进一步开发CCSCS的治疗方法。通过Wnt//CCSCsβ-catenin、Notch和TGF-β调整信号通路的异常激活。Wnt/β-catenin信号通路在调节正常肠道干细胞的生理功能和体内平衡方面起着关键作用。然而，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活驱动CRC的发生，并通过CCSCS促进CRC的维护和发展，这表明目标Wnt//β-catenin轴可能是治疗CCSCS的另一种方法。
研究过程
肿瘤干性与恶性结直肠癌的发生和不可治愈密切相关。大量研究表明，CCSCS在结直肠癌的发生、维持、转移和化疗耐药性方面发挥着重要作用。CD133是肿瘤干细胞最具代表性的细胞表面标志物之一，对肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺导管腺癌等实体肿瘤的研究越来越多。结直肠癌细胞中CD133蛋白表现较高，致瘤能力强。CD133也被证明参与Wnt//β-catenin信号通路介导的CRC细胞自我更新、转移和患者不良预后，Wnt/β-通过调节肿瘤细胞干性，catenin信号通路可以促进各种肿瘤的自我更新和转移。此外，CD133已被证明与结直肠癌细胞的侵袭、转移和患者预后密切相关。结果表明，CD133+结直肠癌原代细胞具有高度的干性和致瘤性。本研究通过RUVBL1/β-由catenin介导的肿瘤干性参与了结直肠癌的恶性发展。
在本研究中，研究人员首先从GEO数据库中验证了GART在CRC患者中的高表达水平，发现GART在CRC样本中的高表达水平明显高于健康和邻近组织。另外，分析表明，GART增加的CRC病人与生存率差有关。但GART能否通过调节肿瘤干性来促进结直肠癌的恶性进展尚不清楚。通过CRC细胞系、小鼠模型和人类肿瘤组织，本研究揭示了GART在CRC中的新作用，特别是在CD133+ CRC干细胞的作用。
本研究还发现，高水平的GART诱导CRC细胞和组织中RUVBL1的高水平表达。为了探索其潜在机制，研究人员使用LC-MS检测GART催化甲酰化修饰的存在；然而，RUVBL1没有检测到甲酰化。甲基化是蛋白质翻译后修饰的常见和关键形式，可调节蛋白质功能和肿瘤发育。通过体外甲基化实验，发现GART促进RUVBL1 K7位点的甲基化有力地支持了GART的新甲基转移酶功能。
在这项研究中，研究人员设计了一系列球形实验，证明PEM可以干预各种模型中的CRC干燥。PEM与其他药物治疗CRC在PDX小鼠模型和临床患者中取得了令人满意的疗效和广阔的治疗前景。PEM联合卡培他滨或替加的临床应用有效地缓解了CRC的进展，这与另一个研究小组的研究结果是一致的。
提高GART水平促进结直肠癌转移
研究意义
总之，在目前的研究中，研究人员描述了GART通过增强癌症干细胞促进CRC细胞的致瘤性和侵袭性，并揭示了GART激活Wnt/β-通过甲基化RUVBL1抑制catenin信号的潜在机制。更重要的是，临床方案和PEM可能为未来结直肠癌的治疗提供有希望的理论支持和价值。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301264
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
