近日，中国香港大学唐本忠院士、广西医科大学潘灵辉教授、广州医科大学张天福教授《Cell Reports Physical Science》 出版题为“Platelet-derived exosomes hybrid liposomes facilitate uninterrupted singlet oxygen generation to enhance breast cancer immunotherapy"研究论文，并且被选为当前封面文章。本研究设计了一种由血小板外泌体杂化脂质体组成的纳米囊泡，发射光敏剂和氯过氧化物酶被命名为DCHL。DCHL可以靶向肿瘤组织，继续产生单线态氧（1O2），促进全身肿瘤免疫，并在乳腺癌小鼠模型中取得良好的治疗效果。本研究为后续混合脂质体肿瘤治疗系统的设计提供了新的途径。
https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(23)00289-8
研究背景
01
免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗方法，是近年来应用研究和临床医学实践中最先进的研究领域之一。此外，随着免疫治疗机制研究的迅速推进，免疫治疗已成功应用于癌症的临床治疗。抗肿瘤治疗(如光动力治疗、放疗、化学动力治疗、声动力治疗等。)基于活性氧，可有效导致肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(ICD)与T细胞渗透，从而引起全身免疫反应，已被大量前期研究证实，是一种非常有效的促进肿瘤免疫疗效的方法。其中，具有聚集诱导发射(AIE)发光的光敏剂(AIEgens)单线态氧(1O2)可在光照条件下有效杀死肿瘤细胞，已用于治疗癌症。
此外，聚集体诱导的发光装置还具有制备简单、耐光漂白、荧光特性优异、生物相容性好等优点。近几年光动力治疗(PDT)该领域得到了广泛的应用，并取得了巨大的进步，具有潜在的医学应用价值。然而，1O2的寿命通常很短(<0.04 μs)。光反应结束后，1O2会迅速消灭，因此其作用距离相对有限。大量的1O2需要持续的光照，但长期的光照会导致皮肤损伤和其他不良副作用。因此，为了提高PDT和免疫治疗的疗效，有必要开发能够在肿瘤部位持续产生1O2的策略。
研究表明，与传统的1O2诱导肿瘤动态疗法相比，酶动态疗法因其生产效率高、不受肿瘤缺氧和外界刺激的限制而备受关注。氯过氧化物酶动态疗法采用氯过氧化物酶(CPO)次氯酸与过氧化氢(H2O2)催化氯化物产生(HClO)并形成1O2。
因此，酶动力疗法也被认为是促进肿瘤免疫治疗的潜在候选疗法。但酶的动态治疗过程受过氧化氢含量的限制。过氧化氢含量有限(约1000) μM)和谷胱甘肽(GSH;2-10 mM)细胞能有效抑制酶动力治疗的抗肿瘤作用。酶动力治疗的效果迫切需要通过改变肿瘤微环境来提高。值得注意的是，PDT驱动的线粒体电子传递链失效会导致细胞产生过氧化氢，PDT产生的1O2会消耗GSH。因此，假设PDT联合酶动力治疗可以实现不间断的1O2生成，从而增强肿瘤的免疫反应。
研究过程
02
本研究设计了血小板外泌体杂化脂质体给药系统(血小板源性外泌体杂化脂质体共载DPDPy和CPO [DCHL])，将CPO和AIE光敏剂DPDPy载入肿瘤部位，实现持续生成1O2，增强酶动力治疗和肿瘤免疫治疗。许多以前的研究表明，血小板来源的外泌体可以保留血小板膜的p -选择素蛋白，并能靶向肿瘤细胞。
血小板外泌体杂化脂质体不仅具有脂质体的高负荷药物能力，而且具有血小板外泌体的肿瘤靶向能力，具有较高的临床转化潜力。AIE分子DPDPy具有较高的1O2生成能力和光漂抗性。在DCHL靶向肿瘤细胞后，脂质体在光照下受损，释放DPDPy和CPO， DPDPy产生1O2，造成线粒体损伤，产生大量过氧化氢。随后，CPO利用过氧化氢和氯化物合成HCLO作为第二步(与CPO无关)，HCLO与过氧化氢反应产生1O2，从而继续引起氧化应激和ICD。最后，肿瘤相关抗原能刺激免疫系统，引起树突状细胞成熟和T细胞活化浸润，引起全身免疫反应。研究人员还建立了小鼠双侧皮下肿瘤模型和小鼠肿瘤复发再攻模型。实验结果表明，用DCHL系统治疗原发性肿瘤可导致远端肿瘤的实质性抑制；然而，远处肿瘤中的小鼠淋巴结中激活的树突状细胞数量和CD8+ T细胞数量显著增加。手术切除后，血液中央记忆T (central memory T, TCM)细胞数量显著增加，可显著延缓肿瘤的再攻击和复发。
研究意义
03
总之，DCHL系统可以为后续混合脂质体肿瘤治疗系统的设计提供良好的思路，具有较高的临床应用潜力。
参考资料：https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(23)00289-8
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
