2023年7月13日，清华大学医学院丁强课题组《mBio》杂志题为《新冠肺炎主蛋白酶切割MAGED2蛋白拮抗宿主抗病毒反应》（SARS-CoV-2 main protease cleaves MAGED2 to antagonize host antiviral defense）研究论文。该论文发现了SARS-CoV-2的主蛋白酶（Mpro）将宿主MAGED2蛋白切割，导致MAGED2蛋白N端进入细胞核，无法发挥抗病毒作用。本文首次发现MAGED2具有抗病毒功能，并发现SARS-CoV-2可重编程宿主蛋白的亚细胞定位，抑制宿主抗病毒反应，揭示SARS-CoV-与宿主互动的新机制。
SARS-CoV-严重威胁公共卫生和经济发展。虽然SARS已经有了SARS-CoV-疫苗和特效药，但病毒的持续突变严重威胁着疫苗和抗病毒药物的作用。SARS-CoV-2.Mpro负责病毒非结构蛋白的切割，这对病毒的复制非常重要。此外，Mpro还可以切割宿主的蛋白质，为建立感染创造有利条件。因此，识别Mpro切割的潜在宿主蛋白，并研究其在病毒感染中的作用，以了解SARS-CoV-新型抗病毒药物的发展具有重要意义。
为了识别被Mpro切割的潜在宿主蛋白，研究人员分析了Mpro在非结构蛋白中的切割基序，并利用Genomenet基序数据库分析了人类蛋白质，发现了353种含有Mpro切割基序的宿主蛋白。MPro可以通过实验验证有效地切割MAGED2。此外，实验结果表明，MPro可以切割不同物种(人、猕猴、小鼠、蝙蝠、穿山甲和猫)的MAGED2。此外，SARS-CoV和MERS-MPro也可以切割MAGED2，表明这种切割现象在不同的物种和冠状病毒中是保守的。在SARS中研究MAGED2-CoV-2.研究人员利用早期开发的SARS来模拟病毒的完整生命周期-CoV-2 GFP/ΔN 发现MAGED2可以抑制SARS3、4和真病毒-CoV-2感染。研究人员通过抑制病毒基因组的复制，进一步利用假病毒、复制子和病毒样颗粒系统来确定MAGED2，以抑制病毒感染。
为了研究MAGED2抑制病毒基因组复制的机制，研究人员发现MAGED2可以通过N端与病毒N蛋白相互作用，两者的相互作用依赖于病毒RNA。RNA沉淀实验结果表明，MAGED2可以抑制病毒N蛋白与病毒基因组RNA的结合，从而抑制病毒复制。MAGED2被病毒Mpro切割后，N端转移到细胞核，从而在空间上与病毒复制场所(细胞质)分离，从而失去抗病毒功能(图1)。本文进一步揭示了新型冠状病毒蛋白酶的免疫逃逸机制，并首次发现了MAGED2的抗病毒功能，为抗病毒战略的发展提供了新的思路。
图1. 新冠肺炎主蛋白酶切割MAGED2蛋白拮抗
清华大学医学院博士后朱晓辉是该论文的第一作者。博士生任文琳、于晏英、张羽、宋晶伟参加了这项工作。复旦大学研究员张荣、王子樵、王鹏程、于尹、中国科学院微生物研究所施一研究员袁斌、清华大学药学院田博学研究员、张孝春为论文做出了重要贡献。研究员丁强是论文的通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金(82272302)、82241077、 32070153和32200111）、资助北京自然科学基金(Z220018)和中国博士后科学基金(2021TQ0182)。
论文链接：
https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.01373-23
参考文献：
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(原标题:医学院丁强团队发现了新冠肺炎主蛋白酶引导的拮抗宿主抗病毒免疫的新机制)
