导读：转移性/不可切除的HER2阴性胃癌常用的治疗方法包括化疗、免疫检查点抑制剂单药治疗、化疗和免疫检查点抑制剂。然而，无论哪种治疗方案，都有明显的耐药性。本研究包括117名HER2阴性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者，他们分别接受简单化疗和简单抗PD-1/PD-L1免疫治疗或联合治疗。乳酸菌相对丰富的患者微生物组多样性较高，对抗PD-1/PD-L1免疫疗法的反应明显更好，并且有获得更好的无进展生存期的趋势。另一个由101名患者组成的队列已被用作外部验证集，以确认这些发现的稳定性和可靠性。
6月28日，彭智和沈琳来自北京大学，他们的团队在北京。《Clinical and Translational Medicine》上面发表的名字叫“The gut microbiome affects response of treatments in HER2-negative advanced gastric cancer"研究文章，通过分析不同治疗患者在基线和整个治疗过程中肠道微生物组的特征，发现肠道微生物组在癌症治疗和管理中的重要性。
https://doi.org10.1002/ctm2.1312
研究背景
01
HER2阴性晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）基于铂、氟尿嘧啶和紫杉醇的化疗是近几十年来最有效的治疗方法。但疗效有限。随着免疫检查点的抑制剂（ICI）胃癌的治疗策略在临床应用中发生了革命性的变化。然而，总反应率（ORR）只有11%-15%。只有那些罕见的亚型患者才能从这种治疗中受益。这意味着大多数患者很难从ICI单药治疗中受益。此外，如何克服ICI的耐药性也是一个关键的临床问题。化疗加ICI是克服药物耐药性的可行方法。在Checkmate中 在649试验中，程序化死亡配体1的联合治疗策略（PD-L1)联合阳性评分≥5分的患者表现出更好的临床效益。虽然CheckMatete虽然 649试验取得了积极的结果，但是反应和生存率没有达到预期。化疗和免疫疗法的抗性因素尚不清楚。
在癌症患者对免疫疗法和化疗的反应中，肠道微生物组与免疫系统的相互作用起着关键作用。在黑色素瘤中，肠道微生物组可以通过介导CD8+T细胞的渗透来改变肿瘤的微环境，从而直接影响对抗PD-1/PD-L1免疫疗法的反应。此外，一些研究表明，肠道微生物组的组成，特别是一些细菌（如核酸镰刀菌），会影响宿主对化疗的反应。
在我们之前的研究中，我们证明普雷沃特氏菌/细菌的比例与胃肠癌的ICI耐药性有关，这在胃癌或GEJ癌中并不明显。在此基础上，我们进一步开展了一项前瞻性的队列研究，招募接受ICI单药、标准化疗或化疗和ICI治疗的患者。为了更准确地揭示肠道微生物组与胃癌疗效的相关性，我们首先研究了每种治疗方法下反应者和非反应者的微生物特征和差异，并讨论了这些微生物组的时间变化。此外，我们还调查了这些微生物群和无进展生存期（PFS）相关性。有趣的是，在发现和验证队列的所有分析中，乳酸菌始终与应答者有关，包括差异分析、时间分析和生存分析。我们进一步探讨了高丰度乳酸菌的个体微生物特征。
研究过程
02
为了调查癌症患者肠道微生物群与治疗反应之间的关系，我们分析了化疗、免疫治疗和ICI加化疗等各种治疗方法的微生物特征。我们还讨论了这些微生物群在治疗过程中的时间变化。此外，鉴于PFS是癌症患者的关键临床结果，我们研究了这些微生物和无进展生存期（PFS）相关性。
在ICI单药治疗组应答者中富含的微生物分类群中，我们观察到粘液杆菌和唾液杆菌与免疫治疗患者的良好反应有关。PFS收益与乳酸菌的丰富性有明显的相关性，这在外部验证队列中得到了进一步的验证。时间序列结果证实了乳酸菌的丰度，尤其是粘液杆菌的丰度在应答者中不断丰富，而在无应答者中则耗尽。在我们之前的研究中，乳酸菌被证明与消化道癌症患者抗PD-1/PD-L1的治疗效果有关。乳酸菌从免疫治疗中受益的机制似乎非常复杂，需要理解。过去，鼠李糖乳杆菌GG（LGG;）研究表明，通过诱导CGAS/STING依赖的I型干扰素具有免疫激活作用。通过分泌可溶性多糖，对嗜酸乳杆菌606的其它研究表明，它具有抗癌作用。此外，我们观察到乳酸菌相对丰富的患者表现出较高的水平α-多样性，并倾向于从免疫疗法中受益。因此，乳酸菌可以通过介绍更多样化的肠道微环境来间接提高免疫疗法的疗效。在化疗加ICI组中，乳酸菌在外部验证队列的反应者中也被发现明显丰富，乳酸菌丰富的患者也有较高的乳酸菌丰富度α-多样性。此前有报道称，恶性黑色素瘤15和非小细胞肺癌患者中较高α-多样性与良好的反应呈正相关。除乳酸菌外，还发现了其它与免疫疗法有关的微生物。
ICI与传统抗肿瘤方案(如化疗)的结合是临床实践中常见的策略。目前还不清楚这些联合策略是否具有协同抗肿瘤作用，或者只是简单的叠加。在我们的队列中，我们发现接受ICI加化疗的患者具有与ICI或单独化疗反应不同相关的微生物组特征。具体来说，我们发现反应者的链球菌丰度明显低于非反应者。最重要的是唾液链球菌和副血链球菌的丰度差异，高丰度链球菌患者的PFS明显缩短。以前链球菌的变化与胃癌和肝转移有关。链球菌已被证明与萎缩和肠道化生的出现和持续有关。根据对肿瘤抑制基因的靶向分析，链球菌的存在与MLH1启动子高甲基化明显相关，这促进了肿瘤的进展。总之，大量链球菌不仅可以促进胃癌的发生，还可以影响癌症的治疗效果，这可能是癌症诊断和/或患者分层的潜在生物标志物。
研究结论
03
我们研究的新奇之处在于对肠道微生物群与不同胃癌治疗方法的疗效关系进行了调查，这在过去还没有得到广泛的讨论。虽然化疗以前是胃癌的主要治疗方法，但最近的研究表明，一些患者可以从单独的免疫治疗中受益。综合比较三种不同的治疗方法，我们的研究评估了肠道微生物群是否与免疫治疗或单独化疗相关的微生物群重叠。这一分析可能有助于从肠道微生物群的角度阐明联合治疗在抗肿瘤方面的独特作用模式。
随着这些发现在外部验证队列中的进一步验证，本研究提供了一个全面的概述，将三种主要胃癌治疗方案的疗效与患者肠道微生物群中特定细菌分类群的丰度联系起来。我们的研究表明，肠道微生物组可能是临床常见胃癌治疗反应的潜在预测性生物标志物，为新兴粪便微生物群移植的辅助治疗提供了坚实的基础。尽管这些发现提供了有价值的见解，但为了充分了解其背后的生物机制，确定因果关系，还需要进一步深入的机制探索。总的来说，我们的研究为癌症患者肠道微生物群与治疗反应之间的关系提供了重要见解。我们的研究结果表明，乳酸菌可能是这种关系的关键作用，预计乳酸菌和其他有益细菌可能会改善癌症患者的治疗效果。这些结果还强调了肠道微生物组在癌症治疗和管理中的重要性，并表明基于微生物组的干预可能是改善患者结果的有前途的方法。
参考资料：https://doi.org10.1002/ctm2.1312
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
（原标题：【CTM】1+1 > 2.北京大学发现了一种新的辅助剂，可以促进胃癌免疫疗效)
