Nat Chem Biol | 清华大学李丕龙等团队发现溶解PS-DBD融合蛋白介导的转录因子凝聚物可用于癌症治疗
癌症相关的染色体重排可导致许多致病性融合蛋白的表达。融合蛋白促进肿瘤发生的机制在很大程度上是未知的，并且缺乏对融合相关癌症的有效治疗。2023年7月3日，清华大学李丕龙和北京大学李婷婷团队合作在Nature Chemical Biology（IF=15）在线发表了题为“Dissolution of oncofusion transcription factor condensates for cancer therapy”的研究论文，该研究全面审查了在各种癌症中发现的融合蛋白。该研究发现许多融合蛋白由相分离倾向域(PS)和DNA结合域(DBDs)组成，这些融合与异常的基因表达模式有很强的相关性。
该研究还建立了一种名为DropScan的高通量筛选方法来筛选能够调节异常凝聚物的药物。通过DropScan检测到的药物LY2835219有效地溶解了报告细胞系中的凝聚物，部分挽救了靶基因的异常表达。该研究结果表明，异常相分离可能是这些PS-DBD融合相关癌症的共同机制，并表明调节异常相分离是治疗这些疾病的潜在途径。
染色体重排是一种由DNA断裂和在错误位置重新连接引起的突变事件，有时会产生融合基因。许多融合蛋白，如慢性髓性白血病中的BCR-ABL，可引起肿瘤发生。此外，一些融合癌蛋白由来自一种蛋白质的DNA结合域(DBD)和来自另一种蛋白质的相分离倾向域(PS)组成。液-液相分离(LLPS)提供了一种可逆的调节机制，将生物分子组织到不同的区域。PS和DBD之间的融合可能会产生“超级转录因子”，通过独立于上游信号调节的相分离来招募转录工厂的成分。
该研究将带有PS和DBD的融合蛋白命名为PS - DBD融合蛋白。先前的研究零星地提到了与癌症相关的PS-DBD融合物的相分离，如急性髓性白血病(AML)中的NUP98-HOXA9和尤因肉瘤中的EWS-FLI1。FET蛋白家族包括FUS、EWS和TAF15，它们含有一个保守的n端本序无序区(IDR)，可以驱动LLPS。FET蛋白的IDR与E26转化序列(ETS)家族转录因子的DBD融合形成FET - ETS致癌融合蛋白。这些蛋白可以形成生物分子凝聚物募集RNA聚合酶II，从而导致基因表达异常，促进致癌性。大多数FET-ETS融合与肉瘤和白血病有关。此外，核孔蛋白98 (NUP98)在血液系统恶性肿瘤中经常被发现与其他蛋白融合。除了上述融合，还有许多其他PS-DBD融合。弄清PS-DBD融合蛋白是否经历相分离以及异常相分离是否是相关癌症发生的共同机制是至关重要的。
先前的一项研究推测，一些小分子可能会增加生物分子凝聚物的流动性，从而缓解疾病。这项研究和其他研究提出了一种通过药物调节生物分子凝聚体来治疗潜在疾病的策略。最近的研究表明，脂酰胺和硫辛酸可减少应激颗粒蛋白的聚集，以防止肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者体外培养的运动神经元轴突的枯死表型。这些化合物还能修复表达FUS突变体的黑腹果蝇的运动缺陷。另一种小分子米托蒽醌通过诱导多能干细胞减少ALS患者运动神经元胞质凝聚体中TDP43的积累。此外，另一份报告显示，凝聚硬化药物可抑制病毒在体内的复制。这些研究表明，调节异常的生物分子凝聚物可能有助于治疗疾病。然而，对相分离凝析物的药理调节剂的筛选仍处于早期阶段，缺乏监测凝析物动力学变化的强有力的筛选方法。
DropScan识别胞内凝聚物的示意图（图源自Nature Chemical Biology）
该研究全面调查了致癌融合，发现了多达1500个潜在的PS-DBD融合蛋白。大量的PS-DBD融合蛋白导致基因表达异常。此外，该研究建立了一种基于计算机视觉的筛选方法DropScan，用于分析高含量筛选图像中的凝析油，并发现相分离凝析油的小分子调节剂。该研究成功地使用DropScan来识别可以溶解由FET-ETS混淆蛋白形成的凝聚物的小分子。结果表明， LY2835219通过上调溶酶体活性来溶解凝聚物，从而挽救了相关的异常基因表达。该研究建立了一个有效的方案筛选先导化合物的治疗发展。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01376-5
