近日，我院阚全程、田鑫课题组和中国科学院北京基因组研究所杨运桂课题组合作，揭示了异常的m5C修饰通过NSUN2-YBX1-QSOX1轴介导EGFR突变的非小细胞肺癌对吉非替尼产生原发性耐药的作用及分子机制。研究成果以题为“Aberrant m5C hypermethylation mediates intrinsic resistance to gefitinib through NSUN2/YBX1/QSOX1 axis in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer”发表在Molecular Cancer杂志上。我院王月琴、魏静瑶、冯璐瑶和李欧文为共同第一作者，阚全程教授、田鑫教授为共同通讯作者。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的原发性和获得性耐药是EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗失败的主要原因。EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制已被很好地阐明，包括EGFR T790M突变（50-60%）、MET扩增（5-22%）、HER2扩增（~12%）和向小细胞肺癌（SCLC）转化（3-10%）。尽管EGFR外显子20插入突变、BIM缺失多态性和MDM2扩增分别在个别病例中被确定为EGFR TKIs原发性耐药产生的原因，EGFR-TKIs原发性耐药机制尚不清楚。EGFR TKIs原发性耐药的分子机制亟待阐明，以改善患者预后。
5-甲基胞嘧啶（m5C）是哺乳动物mRNA转录后修饰。它由NOP2/Sun结构域（NSUN）RNA甲基转移酶或DNA甲基转移酶2（DNMT2）催化，并可被四甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）去甲基化。Aly/REF输出因子（ALYREF）识别m5C修饰的mRNA以促进mRNA核输出，而YBX1直接与m5C甲基化的mRNA结合以稳定mRNA。最近研究显示，m5C修饰异常与膀胱癌、胃癌和食管鳞癌的发病和发展有关。然而， RNA m5C修饰在肿瘤耐药中的作用及其机制尚不清楚。
研究团队在细胞水平和临床水平上确定了RNA m5C甲基化水平、NSUN2 表达水平与EGFR-TKIs原发性耐药的正相关性；通过体内、体外功能获得性实验和缺失实验证实NSUN2/YBX1介导的m5C修饰异常促进非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的产生。综合利用RNA-seq、RNA-BisSeq、MeRIP-qPCR和RIP-qPCR等多种手段共同鉴定出NSUN2/YBX1介导EGFR-TKIs耐药的靶基因QSOX1及以m5C依赖的方式调控QSOX1翻译的分子机制，发现沉默NSUN2-YBX1-QSOX1轴能逆转非小细胞肺癌对EGFR-TKIs的原发性耐药。
m5C修饰通过NSUN2 / YBX1 / QSOX1轴介导非小细胞肺癌对EGFR-TKIs原发性耐药
该研究揭示了NSUN2-YBX1-QSOX1信号轴在EGFR-TKIs原发性耐药的NSCLC患者的预后和治疗中的作用。研究工作得到了国家自然科学基金委、河南省医学科技攻关计划省部共建重大项目等项目的资助。
论文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01780-4
