简介:辅助化疗对胰腺导管腺癌（PDAC）患者有益，但术后患者的身体状况可能会阻碍依从性。有必要确定候选快速辅助治疗的生物标志物。
2024年1月29日，上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺中心-上海市胰腺肿瘤转化研究重点实验室沈教授团队与转化医学国家重大科技基础设施（上海）陈赛娟院士、方还教授、尹彤教授团队以及长海医院金刚教授、上海肿瘤医院施思教授团队合作。在《自然医学》发表了一篇题为“胰腺鸭腺癌反应生物标志物的前瞻性观察研究”的研究论文。建立了蛋白质组水平的胰腺癌预后风险模型，并通过国际和外部队列证实了该预后模型的有效性和可靠性。
研究背景
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的实体恶性肿瘤之一，据预测，到2030年，它将成为癌症相关死亡的第二大原因。由于缺乏有效的疾病筛查和PDAC症状难以捉摸的性质，大多数患者在诊断时都患有晚期疾病，这些疾病通常被伪装成其他类型的消化系统疾病。对于可切除的PDAC患者，辅助化疗是最推荐的治疗选择。然而，即使进行强化辅助化疗，复发率仍然很高，2年内达到69-75%。为了应对这一挑战，人们越来越重视使用新辅助或术前治疗来治疗可切除和边缘可切除的PDAC。新辅助治疗可以对肿瘤进行分期，使其更容易在手术中切除，边缘清晰。这种方法可以提高切缘阴性切除的可能性，降低复发风险。
高通量测序的出现揭示了PDAC的转录组亚型，这为通过RNA特征预测辅助化疗的敏感性提供了基础。值得注意的是，在临床前模型、患者来源的原代细胞和异种移植物的支持下，建立了基于RNA的特征来预测PDAC患者的吉西他滨反应性。然而，与免疫组织化学（IHC）生物标志物相比，依赖高通量测序基于RNA的特征的相关成本仍然令人望而却步。因此，蛋白质组生物标志物因其从另一个维度预测PDAC预后和治疗结果的潜力而备受关注。令人鼓舞的是，对首次处理的PDAC样本进行的全面蛋白质基因组学分析提高了分子亚型的粒度。尽管PDAC分子亚型与还原论或经验分期系统无关，但整合分子可塑性信息为开发未来治疗策略的新方法奠定了基础。然而，与肺癌和乳腺癌相比，PDAC对化疗的脆弱性尚未得到彻底研究。鉴于IHC在临床诊断中的广泛应用，我们的团队已经开始探索和确定适合临床环境的蛋白质组学预测因子来评估PDAC治疗的脆弱性。
研究成果
本研究纳入了1171例接受根治性切除术的胰腺癌患者，随机选取了191例患者的临床组织样本。通过显微切割获得了胰腺癌肿瘤区域的高质量蛋白质组数据资源，揭示了胰腺癌独特的蛋白质模块及其临床意义。建立了蛋白质组水平的胰腺癌预后风险模型，其有效性和可靠性得到了国际外部队列的证实。
更重要的是，研究团队利用临床和蛋白质组学数据开展了“化疗-蛋白标志物”相互作用回归分析，成功鉴定出两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物，即NDUFB8和CEMIP2。这两个新的蛋白标志物是在一个独立的内部队列（n=386）和一个国际多中心外部队列（法国多中心队列:n = 230中国华东多中心队列:n=466）得到进一步验证，证明了它们的可靠性和广泛适用性。此外，这两种蛋白标志物对化疗敏感性的功能影响也在胰腺癌细胞系和类器官体的功能实验中得到证实。
描述临床和蛋白质组学数据队列整合的工作流程。
总的来说，我们的数据集和研究结果说明了蛋白质组学指导的预后和生物标志物辅助PDAC辅助化疗的可行性。
研究意义
总之，我们的前瞻性观察研究揭示了临床相关的功能蛋白模块，建立了PDAC患者的预后风险模型，并发现了两个生物标志物（NDUFB8和CEMIP2）来预测PDAC的辅助化疗脆弱性。我们的研究结果通过使用外部和独立的内部队列进行严格的交叉验证。我们在项目网站上提供易于访问的资源和源代码，以惠及PDAC和其他领域的住院临床和研究社区。
作为一项前瞻性观察研究，这项研究有其局限性。虽然这两种生物标志物在预测PDAC对辅助化疗的反应方面很有前途，但它们在定义预测特定方案的生物标志物方面的潜力将进一步提高其临床实用性。此外，这两种生物标志物的表达水平表明，辅助治疗对所有亚组都有潜在的益处，尤其是对CEMIP2。辅助治疗可以提高两组CEMIP2低表达或高表达患者的生存率。尽管NDUFB8显示出更高的统计学意义，但CEMIP2的预测能力仍然值得关注，它可以帮助告知患者化疗的潜在益处。有必要进行进一步的前瞻性研究来验证这些发现并探索其在指导个体化治疗决策中的效用。
参考资料:
https://www-nature-com-443 . vpnm . ccmu . edu . cn/articles/s 41591-023-02790-x
