导言:乳腺癌（BRCA）在妇女中发病率和死亡率都很高。不同分子亚型的乳腺癌预后不同，需要个体化治疗。迫切需要为不同分子亚型的BRCA找到新的治疗靶点。
最近，天津医科大学的研究人员在《细胞死亡发现》杂志上发表了一篇题为“CYB 561通过抑制H2Afy降解促进Her 2+乳腺癌增殖”的研究论文。在这篇论文中，研究人员首次证实CYB561（细胞色素B561）在BRCA高表达，并且与预后不良有关，特别是在her2阳性的BRCA中。CYB561的过表达可以通过抑制H2AFY的泛素化上调her2阳性BRCA细胞中macro h2a（H2AFY）的表达，CYB561在her2阳性BRCA细胞中的高表达可以促进细胞增殖和迁移。此外，研究人员还证明CYB561调节H2AFY的表达，从而影响H2AFY的下游分子NF-κB的表达。这些发现已经通过体内实验得到了验证。总之，研究人员认为CYB561可能是her2阳性BRCA的一个新的治疗靶点。
研究背景
乳腺癌（BRCA）是世界上女性最常见的恶性肿瘤，占中国女性癌症死亡的第五位。不同分子亚型的乳腺癌，如鲁米那A、鲁米那B、富含her2的乳腺癌和三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌），表现出不同的临床行为，具有不同的预后，需要个性化的治疗方案。约15-20%的人表皮生长因子受体2（her 2）在乳腺癌中扩增和/或过表达。Her2阳性BRCA侵袭性强，无病生存期短，预后差。HER2基因位于17q12，属于表皮生长因子受体（HER）家族，在细胞生理中起重要的调节作用。鲁米那B BRCA亚型具有高增殖、高转移和频繁耐药的特点，导致预后不良。三阴性乳腺癌的预后比其他亚型差，10年生存率低于50%。因此，寻找不同分子亚型BRCA的新治疗靶点势在必行。
细胞色素b561（cyb 561）属于细胞色素B561家族成员A1，位于17q 23.3 . cyb 561的功能是转移电子，从抗坏血酸接收一个电子并将该电子转移到细胞膜。CYB561促进的生理功能包括应激防御、细胞壁修饰、铁代谢、肿瘤抑制和不同的神经过程（如记忆保持）。据报道，CYB561在乳腺癌患者中高表达，这与不良预后有关。
研究进展
BRCA已成为女性癌症的主要形式，其发病率超过了肺癌。值得注意的是，ERBB2扩增或过表达的乳腺癌患者可以从ERBB2的靶向干预中获得治疗效果，包括抗ERBB2抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。然而，患有乳腺癌的年轻女性面临更高的性脆弱性和心理压力。因此，研究乳腺癌的发生发展机制并确定潜在的治疗靶点是研究的重点。近20年来，我国乳腺癌筛查备受关注并逐步走向规范化。乳腺癌的分子分型不仅可以准确地将乳腺癌患者划分到不同的预后组，还可以为治疗提供指导。在这项研究中，研究人员发现CYB561在HER2阳性BRCA患者中过度表达，并与低生存率有关。CYB561可显著促进体内外HER2阳性BRCA的增殖，并通过抑制H2AFY的泛素化来调节其表达，这表明CYB561可能成为治疗HER2阳性乳腺癌的潜在靶点。
CYB561抑制H2AFY的泛素化。
研究结论
总之，本研究表明CYB561作为一种癌基因，在体外和体内对HER2阳性BRCA细胞的快速增殖和生长具有显著影响。此外，研究人员发现CYB561在调节H2AFY并通过泛素化调节维持其稳定性方面发挥着至关重要的作用。这又导致下游分子NF-κB的上调，从而促进HER2阳性乳腺癌的加速发展。因此，CYB561-H2AFY-NF-κB信号通路可能对阻止HER2阳性BRCA的进展具有重要意义。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41420-024-01804-y#Sec9
