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贫血和血小板增多是中晚期恶性肿瘤患者常见症状，严重影响患者的治疗和生存质量，甚至直接导致患者死亡。但多年来这一临床现象背后的机制一直未解。2023年11月2日，中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队联合北京大学人民医院的张晓辉教授团队及郑州大学第一附属医院的张毅教授团队，在Nature Immunology期刊发表了题为“Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in cancer patients by activating AhR-RUNX1”的研究论文，揭示了芳香烃受体（AhR）破坏正常的巨核红系祖细胞（MEP）分化并导致红细胞减少和血小板增多的重要机制。
研究方法
芳香烃受体（AhR）是转录因子的基本螺旋-环-螺旋蛋白家族成员之一，在多种细胞中发挥重要作用，包括造血祖细胞。该研究构建了人源化小鼠模型和AhR敲除小鼠模型以及荷瘤小鼠模型，并使用白血病患者骨髓和没有肿瘤侵袭的淋巴瘤患者的骨髓研究AhR在肿瘤患者巨核红系祖细胞（MEP）分化过程中发挥的重要作用。
研究结果
血小板增多和红细胞减少是晚期癌症患者造血异常的常见后果。巨核细胞增多会增加血小板（PLT）数量，这可能会诱发癌症患者的血栓形成和肿瘤细胞转移。同时，红细胞减少会导致贫血并加剧肿瘤缺氧。而贫血和血栓形成在各种类型的癌症中都标志着预后不良。值得注意的是，血小板和红细胞是从共同的巨核红系祖细胞（MEP）分化而来的。许多转录因子，例如GATA1、GATA2、RUNX1、TAL1、FLI1、MYB和KLF1，都参与了巨核-红系分化。RUNX1和GATA1分别是巨核细胞和红系分化的关键。但对于肿瘤驱动因子如何破坏正常的MEP分化并导致红细胞减少和血小板增多，我们知之甚少。
有研究小组报道AhR敲除小鼠中观察到血小板数量和功能缺陷；而AhR抑制剂Stemregenin（SR1）可能促进人胚胎干细胞的红细胞生成，提示使用AhR抑制剂可以逆转这种异常分化。研究团队在构建的荷瘤小鼠模型中发现其MEP分化异常，且AhR呈现激活状态，分离的MEP在体外成克隆（CFU）实验，证明MEP更多朝巨核细胞分化。在AhR敲除小鼠中接种肿瘤，红细胞和血小板发育分化无异常。综上表明AhR参与了MEP的分化。
MEP的分化受到一系列转录因子的调控，研究团队发现调控巨核细胞分化的转录因子RUNX1在荷瘤小鼠的MEP中表达上调，而AhR能结合RUNX1的启动子并上调RUNX1的表达。
AhR可被内源性代谢产物犬尿氨酸（Kyn）激活，Kyn进入细胞需要转运子，研究团队还发现，Kyn转运子SLC7A8在MEP中上调表达，且SLC7A8受到了AhR的正反馈调节。与非人源化小鼠一致，Kyn-AhR-RUNX1在人源化小鼠中可以调控人MEP向巨核系分化，进一步地，在白血病患者骨髓和没有肿瘤侵袭的淋巴瘤患者的骨髓中验证了Kyn-AhR-RUNX1信号可以调控患者MEP的异常分化。这表明AhR可能调节巨核细胞-红系分化。
研究结论
该团队之前的研究表明，肿瘤细胞均上调表达吲哚2,3双加氧酶（IDO1），该酶催化色氨酸转变为犬尿氨酸（Kyn）。该研究揭示肿瘤细胞释放的色氨酸代谢产物Kyn通过血液循环，被骨髓中的巨核红系祖细胞（MEP）所摄取，进而激活转录因子芳香烃受体（AhR），使得MEP分化失衡，更多偏向巨核细胞，减少红系分化，从而导致红细胞减少，血小板增加。AhR作为肿瘤免疫中的一个关键分子，针对AhR的多个抑制剂正在进行临床试验。这项研究工作对于AhR是导致肿瘤相关贫血和血小板增多的关键因素的机制阐明，具有重要理论意义和临床价值。
通讯作者
黄波 教授
中国医学科学院基础医学研究所副所长
国家杰出青年科学基金获得者
长江学者特聘教授
从事炎症与癌症、免疫细胞微颗粒释放及其肿瘤免疫治疗研究
共同通讯作者
张晓辉 教授
教授，主任医师，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任
北京大学血液病研究所副所长
共同通讯作者
张毅 教授
河南省肿瘤免疫治疗重点实验室主任
郑州市生物治疗重点实验室主任
河南省科技创新杰出人才
河南省卫生科技领军人才
从事恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗等综合治疗的临床与基础研究。
原文链接：
Zhou L, Wu D, Zhou Y, Wang D, Fu H, Huang Q, Qin G, Chen J, Lv J, Lai S, Zhang H, Tang K, Ma J, Fiskesund R, Zhang Y, Zhang X, Huang B. Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in individuals with cancer by activating AhR-RUNX1. Nat Immunol. 2023 Nov 2. doi: 10.1038/s41590-023-01662-3. Epub ahead of print. PMID: 37919525.
