目前*唯一证实可以为HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者带来OS获益的一线维持治疗方案
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的出现开启了卵巢癌的靶向治疗时代，极大地提升了卵巢癌患者的生存获益。近期，PAOLA-1/ENGOT-ov25研究最终OS分析结果继2022年9月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以LBA的形式报告之后，正式见刊国际肿瘤学权威杂志《肿瘤学年鉴》（《Annals of Oncology》）（IF=51.769）[1]。奥拉帕利联合贝伐珠单抗是目前*唯一证实可以为HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者带来总生存期（OS）获益的一线维持治疗方案。本文就PAOLA-1研究及其临床意义进行解读与分析，以飨读者。
“妇癌之王”的现状与治疗进展
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，被称为“妇癌之王”，一直有3个70%的说法，即约70%的患者就诊时已处于晚期，初始治疗后70%的患者3年内复发，5年后70%的患者面临死亡风险[2]。随着近年来靶向药物和免疫治疗药物的飞速发展，为卵巢癌诊治带来日新月异的进步，生存获益迎来不断突破。
Study 19研究[3]首次证实了奥拉帕利对于铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效，基于这一临床研究结果，奥拉帕利成为中国首个上市的PARPi，用于铂类敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。2018年ESMO上SOLO-1研究[4]重磅公布，拉开了PARPi用于BRCA突变卵巢癌一线维持治疗的序幕。2022年ESMO大会公布了PAOLA-1研究[5]5年随访数据，证实奥拉帕利联合贝伐珠单抗能为HRD阳性人群带来OS获益。至此，PARPi一线维持治疗获益人群从BRCA突变拓展至HRD阳性人群，HRD阳性人群多了一种治疗选择。
PAOLA-1研究解读
PAOLA-1研究是一项全球多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期研究，纳入806例接受含铂化疗联合贝伐珠单抗后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的晚期卵巢癌患者（不论BRCA突变状态），以2:1比例随机接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗或安慰剂联合贝伐珠单抗维持组中，以评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗进行维持治疗的疗效与安全性。最终OS结果分析是在首次无进展生存期（PFS）分析3年后进行，数据成熟度为55%（数据截止日期：2022年3月22日），奥拉帕利联合贝伐珠单抗组和安慰剂联合贝伐珠单抗组的中位随访时间分别为61.7个月和61.9个月。研究结果显示：
▌利生存，OS显著延长
在HRD阳性人群中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组对比安慰剂联合贝伐珠单抗组的中位OS为75.2个月 vs 57.3个月（HR=0.62；95% CI：0.45-0.85），5年OS率为65.5% vs 48.4%，5年生存率提升17.1%，显著降低死亡风险38%。
图1 HRD阳性亚组OS曲线
▌普获益，不分BRCAm/wt
在HRD阳性人群中，不论是否有BRCA突变，均观察到有临床意义的获益。HRD阳性/BRCA突变患者接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗组中位OS达75.2个月，安慰剂联合贝伐珠单抗组则为66.9个月，降低死亡风险40%（HR=0.60，95%CI：0.39-0.93）（图2）；在无BRCA突变的HRD阳性患者中位OS也得到改善（NR vs 52个月，HR=0.71，95%C1：0.45-1.13）（图3）。
图2 HRD阳性/BRCAm患者OS曲线
图3 排除BRCA突变的HRD阳性患者OS曲线
▌卓安全，未观察到新的安全性信号
在奥拉帕利联合贝伐珠单抗组中未发现新的安全性信号，两组中骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）、再生障碍性贫血（AA）的发生率均在2%左右，整体安全性良好。
图4 安全性分析
国内外一致认可
PAOLO-1研究在2019年登顶《新英格兰医学杂志》(《New England Journal of Medicine》)（IF：158.5），研究结果显示无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利联合贝伐珠单抗较安慰剂联合贝伐珠单抗能显著改善意向治疗（ITT）人群的mPFS[6]。2022ESMO中公布的PAOLA-1研究OS结果，证实奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗能将PFS获益转化为OS获益。这也是继SOLO-1研究后，目前*唯一明确证实能为新诊断卵巢癌患者带来OS获益的一线维持治疗方案。
在卵巢癌患者中，BRCA突变约占20%左右，约一半患者为HRD阳性[7]，而这一研究结果无疑对BRCA野生型患者带来巨大福音。而后，2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）权威指南将奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于卵巢癌的一线维持治疗推荐，在BRCAm人群作为1类推荐，对于非BRCAm或未知患者为2A类推荐。
基于PAOLA-1研究突破性的PFS和OS结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性的晚期上皮性卵巢癌患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到CR/PR后的维持治疗。在今年6月的《2023 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第2版）》中，将初始治疗联用贝伐珠单抗的HRD阳性患者使用奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗推荐等级由2A类改为1类推荐。
小结
奥拉帕利作为全球首个获批的PARPi，彻底重塑了晚期卵巢癌的治疗模式。PAOLA-1研究公布的HRD阳性患者5年OS数据，奥拉帕利联合治疗组5年存活患者比例高达65.5%，5年生存率提升17.1%，显著延长了患者生存。该治疗方案也是目前*唯一证实可以为HRD阳性新诊断卵巢癌患者带来总生存期（OS）获益的一线维持治疗方案。
为实现肿瘤“慢病化管理”，践行《健康中国2030》规划中总体癌症5年生存率提升15%的目标，应在各大指南指导下的临床实践中，进行精准诊疗和全病程管理，为卵巢癌患者带来长久生存获益，惠及广大晚期卵巢癌患者。
参考文献：
[1]Ray-Coquard I,Leary A,Pignata S,et al.Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer:final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial.Ann Oncol.2023 Aug;34(8):681-692.doi:10.1016/j.annonc.2023.05.005.Epub 2023 May 19.PMID:37211045.
[2]蓝春燕,王雅卓&张师前.(2023).铂敏感复发性卵巢癌诊治中国专家共识（2023年版）.中国实用妇科与产科杂志(09),935-942.
[3]LEDERMANN J,HARTER P,GOURLEY C,et al.Olaparib maintenance therapy in platinum.sensitive relapsed ovarian cancer[J].The New England journal of medicine,2012,366(15):1382-92.
[4]Moore K,Colombo N,Scambia G,et al.Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.N Engl J Med.2018 Dec 27;379(26):2495-2505.
[5]Ray-Coquard IL,Leary A,Pignata S,et al.Final overall survival(OS)results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib(ola)plus bevacizumab(bev)in patients(pts)with newly diagnosed advanced ovarian cancer(AOC).Ann Oncol.2022;33(suppl 7):LBA29.
[6]Ray-Coquard I,Pautier P,Pignata S,et al.Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer.N Engl J Med.2019 Dec 19;381(25):2416-2428.
[7]Konstantinopoulos PA,Ceccaldi R,Shapiro GI,et al.Homologous Recombination Deficiency:Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer.Cancer Discov.2015 Nov;5(11):1137-54.
*截至2023年9月4日
