导读：胰腺癌是一种高度侵袭性的癌症，主要用吉西他滨治疗，耐药性不断提高。作为Sirtuin家族的一员，Sirt6的寿命和癌症糖尿病、炎症、神经退行性疾病和其他疾病发挥着重要作用。考虑到SIRT6在细胞保护中的作用，它可能是一个潜在的抗癌药物靶点，并与抗癌治疗的耐药性有关。然而，目前报道的SIRT6抑制剂很少。
近日，中国海洋大学/青岛海洋科学技术国家实验室的研究人员在知名期刊上《Cell Death&Disease》标题为“上发表”Discovery of a pyrrole-pyridinimidazole derivative as novel SIRT6 inhibitor for sensitizing pancreatic cancer to gemcitabine"研究论文，本研究发现了一种新型的非竞争性SIRT6抑制剂-8a，研究了其在胰腺癌抗肿瘤活性和吉西他滨增敏中的作用和机制。首先，研究人员通过虚拟筛选发现了一种有效的SIRT6抑制剂化合物8a，并通过分子和细胞SIRT6活性测定进行了鉴定。然后，研究人员发现8a可以抑制胰腺癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡。并进一步证明8a通过逆转吉西他滨诱导的PI3K/AKT激活/mtor和ERK信号通路，阻断DNA损伤修复通路，使胰腺癌细胞对吉西他滨敏感。此外，8a和吉西他滨共同诱导体内胰腺癌异种移植模型的协同抗肿瘤活性。总之，研究人员证明，新的SIRT6抑制剂8a可能是一种潜在的胰腺癌治疗药物。
https://www.nature.com/articlesSec32419-023-06018-
研究背景
01
胰腺癌是一种高度侵袭性的癌症，5年生存率为11%。吉西他滨仍然是胰腺癌的一线化疗药物。然而，高耐药性严重阻碍了其作为胰腺癌化疗的主要药物的有效性。因此，迫切需要开发创新的目标和新的治疗策略来干预胰腺癌的治疗。
作为Sirtuin家族的一员，SIRT6在基因转录、DNA修复、代谢和葡萄糖稳态方面发挥着重要作用。有许多因素会导致肿瘤化疗药物的耐药性，包括DNA损伤修复方法的激活、癌细胞的干细胞性和免疫逃逸。一些靶向DNA修复机制的抑制剂，基于DNA损伤修复在化疗耐药性中的作用，正在临床试验中用于治疗癌症。由于SIRT6在DNA修复调节中的作用，越来越多的证据表明SIRT6可能是肿瘤化疗耐药性的目标。然而，SIRT6抑制剂的报道很少，也没有理想的抑制效果。现有SIRT6抑制剂的抗肿瘤作用仍然较弱，其潜在机制仍在很大程度上未知。因此，开发高效的SIRT6抑制剂对提高胰腺癌的治疗效果具有重要意义。
由于海洋生物多样性突出，海洋环境被证明是化合物的丰富来源，具有独特的化学特性和结构活性。海洋天然产品是新药发现和进一步发展的理想先导化合物。针对海洋药物的开发和应用，研究小组建立了中国海洋大学提供的精细三维结构数据库，包括30117种海洋天然产品，可直接用于虚拟药物筛选和智能药物设计。在此基础上，研究人员可以快速有效地发现针对各种疾病的靶向药物。
研究过程及发现
02
SIRT6已被证明参与基因转录、基因组稳定性和DNA修复等多种生物过程。SIRT6在代谢性疾病、衰老和癌症等多种疾病中也发挥着重要作用。一些研究认为，SIRT6的过表达通过介导DNA修复来诱导抗肿瘤治疗的耐药性。虽然SIRT6作为癌症的治疗目标具有新的潜力，但到目前为止，SIRT6的小分子抑制剂很少，而且大多数抑制剂对SIRT6的抑制活性较弱，抗肿瘤活性有限。在本研究中，研究人员鉴定了一种新型的非竞争性SIRT6抑制剂化合物8a。与这些抑制剂相比，8a显示了SIRT6最有效的抑制活性。
研究人员证明，8a可以抑制PDAC细胞的增殖，诱导细胞周期的阻滞和凋亡。PI3K/AKT/mtor和MAPK/ERK通路是细胞增殖和生存的重要控制因素。数据显示，8a可以抑制PI3K/AKT/mtor和ERK信号通路。这提示8a可能通过抑制PI3K/AKT/mtor和ERK信号通路抑制PDAC细胞的增殖和存活。
研究人员发现，8a和吉西他滨在PDAC细胞中共同发挥抗肿瘤作用。据报道，吉西他滨激活AKT和ERK信号通路，导致胰腺癌耐药。几种药物，包括PI3K抑制剂(LY294002)或AKT抑制剂(MK2206)，已被证明单独或与DNA靶向药物(吉西他滨和5-氟尿嘧啶)联合治疗胰腺癌。数据显示，8a逆转了吉西他滨诱导的AKT和ERK信号通路的激活，增强了吉西他滨的疗效。
研究人员评估了SIRT6抑制剂参与化疗耐药性的可能性。结果表明，8a降低了DNA修复活性，并允许吉西他滨造成的DNA损伤积累，从而导致细胞凋亡。这些结果与其他关于SIRT6抑制剂通过诱导DNA损伤和凋亡使癌细胞对吉西他滨敏感的报道一致。更重要的是，这项研究首次证明了小分子SIRT6抑制剂在体内肿瘤模型中促进抗肿瘤药物的敏感性。SIRT6抑制剂可能有助于提高肿瘤DNA靶向化疗药物的敏感性，未来研究人员可能会对此进行更深入的研究。
8a和吉西他滨的联合应用可以抑制体内胰腺癌的进展
研究意义
03
综上所述，研究人员发现并合成了一种有效的SIRT6抑制剂化合物8a，在体外和体内具有较强的抗PDAC活性，提高了PDAC对吉西他滨的敏感性。总的来说，8a可能是吉西他滨增敏胰腺癌的有前途的候选药物。
参考资料：https://www.nature.com/articlesSec32419-023-06018-
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
