二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，也可能保护衰老相关疾病，但到目前为止几乎没有实验证据。
2023年7月，Luo，香港大学 Shan作为通讯作者 Lancet Healthy Longevity 在线发表题为“在线发表”Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank"研究论文，该研究提供了遗传验证证据二甲双胍可能通过靶向GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)促进健康衰老的作用部分可能是由于其降糖特性。本研究支持二甲双胍和长寿的进一步临床研究。
二甲双胍在普通人群中治疗2型糖尿病人们越来越意识到一线药物对与年龄相关的疾病有潜在的保护作用，有人建议二甲双胍可以促进健康老龄化。观察发现，二甲双胍的使用与不同患者群体中死亡风险较低有关，尽管这些联系是否由混合和不朽的时间偏差驱动尚不清楚。小型随机对照试验(MILES, n=14)提供了一项为期6年的试验，证明二甲双胍会导致影响衰老途径的转录组发生更大的变化，靶向老化和二甲双胍(TAME, n=3000)探索二甲双胍在长寿中的作用仍处于准备阶段。
考虑到传统观察研究的局限性，遗传学的使用可以为二甲双胍的使用提供另一个证据链，并可能增加药物开发成功的机会。孟德尔的随机研究利用了怀孕期间随机分配的遗传变异，因此这种研究设计比其他观察性研究设计更不容易混淆。孟德尔之前的随机研究表明，二甲双胍通过AMP激活的蛋白质激酶(AMPK)依赖和AMPK不依赖对衰老相关疾病(即心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病和骨关节炎)有潜在的保护作用。为了探索二甲双胍能否再次用于促进健康老龄化，避免残留混合等传统方法的局限性，作者利用药物靶向孟德尔的随机研究来破译二甲双胍对英国生物库中衰老生物标志物靶向特异性的影响，作为遗传验证的一种形式。
HBA1c降低了对表面年龄和白细胞端粒长度的影响(图片来源于 Lancet Healthy Longevity ）
这是第一个全面探索二甲双胍对衰老生物标志物靶向特异性作用的药物靶向孟德尔随机化研究之一。GPD1和AMPK二甲双胍的靶点γ2 (PRKAG2)与较年轻的表型有关，这可能部分是由于HBA1c的减少，因此反映了二甲双胍的降血糖作用。二甲双胍用户比其他降血糖药物用户更年轻，使用倾向评分匹配分析来探索二甲双胍使用与衰老生物标志物的关系。此前的动物研究表明，二甲双胍可以改善其他物种的健康和寿命，如美丽的隐杆线虫和小鼠，并考虑许多潜在的机制。作者的发现与观察研究一致。二甲双胍的使用与降低不同2型糖尿病患者死亡率的风险有关。药物靶孟德尔的随机研究增加了证据，表明这些发现不太可能是由适应症引起的混淆，这是药物流行病学研究的常见限制。更重要的是，鉴于英国生物银行是一项基于人群的队列研究，证据表明二甲双胍的老年保护可能适用于普通人。
简而言之，二甲双胍可能具有靶向衰老生物学的潜力，并可能表明拟议的TAME试验结果。通过GPD1和AMPK，二甲双胍可能对衰老有益γ2 (PRKAG2)目标降低HBA1c，这表明二甲双胍的降糖特性可能是其机制之一。未来对特定下游靶点和特征（如蛋白质组学和脂质组学）的研究将提高对二甲双胍影响寿命的潜在机制的理解。
原文链接：https://doi.org/10.16/S266-7568(23)00085-5
(原标题:Lancet子刊: | 「神药」逆转表观年龄有助于抗衰老的二甲双胍)
