10月4日，中南大学湘雅医院研究人员在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“PACS-2 deficiency aggravates tubular injury in diabetic kidney disease by inhibiting ER-phagy”的研究论文，研究结果表明，PACS-2缺乏引起的内质网噬菌体紊乱在糖尿病引起的肾小管损伤中发挥了关键作用。
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06175-3
研究背景
01
糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病的主要微血管并发症，也是终末期肾脏疾病的最重要的病因因素。
最近的发现导致了对DKD的一种范式转变，从以往的“糸球体中心”观点转变为当前的“以小管生成为中心”的观点。
我们先前的研究证实了亚细胞器损伤和一些亚细胞器受损自噬在DKD的肾小管病变中的作用。然而，这些受损的自噬亚细胞器转运的详细机制仍未完全解释。
内质网（ER）是蛋白质的折叠、加工和修饰的中心站点。保持内质网的稳态对于其生理功能至关重要，也是维持细胞稳态的基础。
内质网（ER）平衡紊乱被广泛认为是引起肾小管细胞损伤和DKD进展的关键病理机制。然而，自噬清除内质网（ER-phagy）在糖尿病引起的肾小管损伤的发病机制中的作用和精确机制仍不清楚。
研究进程
02
在本研究中，我们应用之前构建的肾近曲小管Pacs-2敲除（Pacs-2ptKO）小鼠观察PACS-2对内质网噬菌体的影响，并发现PACS-2缺乏加重了糖尿病小鼠肾近曲小管上皮细胞内质网噬菌体紊乱的情况，并伴随着过度的炎症反应和增加的纤维化。
体外研究表明，PACS-2的过表达可以上调FAM134B的表达，恢复内质网噬菌体，并减少高葡萄糖（HG）处理的HK-2细胞中炎性因子和纤维连接蛋白（FN）的产生；而这些变化可以被FAM134B siRNA的转染抑制。
此外，在这项研究中，还观察到了PACS-2过表达引起转录因子EB的核转位，该转录因子促进Fam134b基因的转录，并且TFEB与PACS-2之间存在直接相互作用。
PACS-2是一种膜转运蛋白，可以促进TFEB核转位，从而诱导Fam134b基因转录，并通过与LC3β相互作用促进内质网噬菌体过程。
在糖尿病条件下，PACS-2被下调，导致TFEB转位减少，影响Fam134b基因的转录，随后，FAM134B和LC3β之间的相互作用减少。内质网噬菌体被阻断，导致损伤或过量的内质网在细胞质内积累，最终促进炎症反应的激活和纤维化的发生。
研究结果
03
实验数据首次证明了PACS-2缺乏引起的内质网噬菌体紊乱在糖尿病引起的肾小管损伤中发挥了关键作用。
在本研究中，我们证明了近曲小管特异性的Pacs-2基因敲除加重了STZ诱导的糖尿病小鼠中的内质网噬菌体紊乱、肾小管间质炎症和肾小管间质纤维化，并且PACS-2通过促进TFEB核转位上调内质网噬菌体受体FAM134B的表达，从而激活了内质网噬菌体。
据我们所知，这是关于PACS-2在糖尿病肾小管病变中通过TFEB/FAM134B轴维持内质网噬菌体的作用的首次报道。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06175-3
