2023年8月4日，北京大学基础医学院教授、第三医院特聘教授姜长涛团队，北京大学第三医院乔杰院士团队，北京大学化学学院雷晓光教授团队和合作伙伴，在Science上发表了题为《肠道菌源宿主同工酶分析揭示菌源DPP4作为抗菌糖尿病“新靶点”(“新靶点”)(“新靶点”(“新靶点”)Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target)重要的研究成果揭示了肠道菌群如何影响西格列汀的临床响应性和肠道菌源宿主同工酶跨物种调节代谢性疾病的新机制，为解决西格列汀临床响应性之谜提供了答案。
肠道微生物作为连接人体内外环境的桥梁，已被证明在各种人类代谢性疾病中发挥着关键作用。
虽然目前的肠道微生物研究主要关注小分子代谢物对身体的影响，但对蛋白质等其他功能分子的研究相对缺乏。肠道共生菌的多种酶在代谢物的生成和代谢过程中起着重要的作用。此外，这些菌源酶不仅具有与代谢物无关的多种功能，而且在代谢性疾病中的作用尚不清楚。
乔杰院士和合作伙伴团队首次提出肠道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）这一新的科学概念发现，这种菌源宿主同工酶广泛存在于肠道中，能有效模拟宿主酶的功能，在疾病的发生和发展中发挥关键作用。
研究人员发现，菌源二肽酶4(DPP4)可以通过分泌进入宿主，分解活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1)，然后诱导糖耐量异常。与此同时，他们发现宿主DPP4抑制剂西格列汀无法有效抑制菌源DPP4的活性。若患者体内菌源DPP4丰富，则会降低西格列汀的临床治疗效果。这一发现揭示了西格列汀临床反应性的个体差异机制，并找到了关键目标。
研究人员通过高通量进一步筛选出10万种化合物，发现Daurisoline-d4（Dau-D4)可以通过特异性抑制菌源DPP4来提高活性GLP-1水平，从而降低血糖。这为后续的基础研究和临床治疗提供了新的研究思路和方向。
本研究构建了从靶点发现到机制验证，再到药物筛选和疗效验证的全链研究体系，为了了解代谢性疾病的发生机制，提高代谢性疾病的药物治疗效果，甚至发现新的治疗方法提供了可能性。
图 | 肠道菌源宿主同工酶跨物种调节宿主代谢性疾病
北京大学医学系博士后王凯、基础医学院博士生张志伟、北京大学第三医院副研究员、首都医科大学附属朝阳医院刘佳教授、北京大学化学学院博士郭富生、北京大学医学系教授、北京大学第三医院特聘教授姜长涛、北京大学第三医院乔杰院士、北京大学化学学院雷晓光教授、，美国国家卫生研究院Frank 首都医科大学附属朝阳医院Gonzalez研究员王光教授是共同通讯作者。
本研究得到了国家重点实验室、血管稳定和重建的大力支持，由国家自然科学基金基础科学中心、重点项目、优秀青年科学基金和国家重点研发计划基金资助。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787
