导读：特别针对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂基因突变点（TKIs）肺腺癌大大降低（LUAD）患者的痛苦为他们提供了更大的安慰。第三代EGFR-TKI，为了克服原始和获得性T790M和L858R突变点的抗性，奥希替尼已成功应用于临床治疗。然而，治疗失败的反应问题已经成为一个无法解决的问题。
7月1日，来自西安交通大学第一附属医院的孙欣团队在《Molecular Cancer》上面发表的名字叫“Enhancement of TKI sensitivity in lung adenocarcinoma through m6A-dependent translational repression of Wnt signaling by circ-FBXW7的研究文章，研究揭示非编码RNAS的秘密领域，并通过生物信息学分析和阵列研究给晚期肺癌患者带来希望。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01811-0
研究背景
01
肺癌已经成为死亡的主要原因，尽管在诊断方法上取得了进展，但仍有越来越多的人死亡。尽管治疗策略和方法不断改进，但与癌症有关的死亡率仍然很高。
肺癌治疗作为最常见的恶性肿瘤诊断，主要受空气污染和吸烟习惯的影响，近年来见证了肺癌治疗的重大升级和进步，特别是随着靶向治疗和免疫治疗的出现。然而，肺癌的异质性具有多样化的层次特征，带来了挑战。在这个异质性群体中，干细胞群在肿瘤休眠、治疗抗性和长期复发中起着关键作用。癌细胞快速增殖的治疗往往被证明对静态和弹性细胞亚群无效。这些自然抵抗力强的细胞具有自我维持和再生的能力，使受影响较大的细胞屈服于化疗和放疗的效果。
研究过程
02
我们的研究旨在探索和确定潜在的方法和药物，可以有效地逆转肺癌的耐药性。在之前的研究中，我们确定了耐药肺癌细胞的候选人MiRNAS、lncrnas和circRNAs，并研究了基于海绵的竞争调整、反馈轴和N6-腺苷酸甲基化(m6A）调整中的作用。值得注意的是，二甲双胍促进了TKI治疗效果的逆转。我们的早期研究表明，含有F-框WD重复域蛋白7(FBXW7)的重组蛋白抑制了Wnt信号激活和干细胞更新。在此基础上，我们筛选了奥希替尼耐药肺癌组失衡的circrnas，研究了抑制circ-FBXW7在控制EGFR功能通路中的作用。
通过生物信息学分析，我们评估了影响circ-FBXW7的潜在下游因素。我们采用染色质免疫沉淀、共同免疫沉淀、RNA免疫沉淀等分子生物学方法来确认M6A、circ-FBXW7、EGFR与WNT调节级联的相互作用。根据我们的研究结果，circ-FBXW7//Wnt/Let-7反馈轴。另外，我们有一个突破性的发现，它证明了干细胞组在驱动抗性过程中的关键作用。干细胞的分裂决定了它们的扩张，我们观察到一个微妙而有限的信号通道。通过circ-FBXW7，Wnt信号减少了Let-7的mirnas。然而，Let-为了保持circ-FBXW7的表达水平(图)，7将相互抑制m6A。利用基于高速流动的细胞分选仪（FACSAria）对于细胞分选，我们监测了独立子细胞中关键干调节器的不同分布模式，这决定了它们的命运，然后决定了干细胞的未来。
研究意义
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研究确定了Circ-FBXW7-AA在调节干细胞分裂模式和控制其群体扩张方面的作用。我们的发现揭示了circ-FBXW7/Wnt/Let-7反馈轴的复杂级联依赖于m6A的连接。本研究代表了对肺癌抗药性和干细胞调节所涉及的潜在机制的前所未有的创新探索。
研究结果强调了可翻译的circRNA在决定TKI治疗反应方面的重要作用，在此过程中揭示了调整信号级联和干性调整。重要的是，我们强调干细胞群对促进抗性治疗的关键贡献。M6A在维持抗性方面发挥了关键作用，通过影响干细胞群中CircRNA的环化和翻译。这一机制有效地将持续更新的干细胞推向了临床治疗的最前沿，代表了以前没有意识到的治疗抗性的一个方面。
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01811-0
注：本文旨在介绍医学研究的进展情况，不能作为治疗方案的参考。如果您需要健康指导，请到正规医院就诊。
(原标题:前所未有！Xi交通大学揭示了肺癌耐药性的潜在机制，创新探索给晚期肺癌带来了希望！)
