2024年2月19日，复旦大学附属肿瘤医院马教授研究团队在国际学术期刊Cell Reports Medicine上发表了题为“客观相关的细菌癌症中的微生物和金属轮廓无形微生物-微生物相互作用”的研究成果。揭示了肥胖相关结直肠癌独特的肠道菌群和代谢特征，发现了益生菌与促癌菌的共生关系，为肥胖人群结直肠癌风险增加提供了新的机制。该研究还建立了不同体重人群结直肠癌的特异性微生物诊断模型，为优化肥胖相关结直肠癌患者的早期筛查和诊断提供了新思路。
结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，而肥胖是重要的危险因素之一。马教授表示，肥胖人群患结直肠癌的风险较高，因此为这一人群寻找更有效的早期筛查方法是一大临床难题。无论是在肠癌还是肥胖等代谢性疾病的发病过程中，越来越多的研究指出肠道微生态失调，尤其是肠道菌群及其代谢产物，都起到了至关重要的作用。从肠道细菌的角度分析肥胖与肠癌发生发展的关系，确定肥胖肠癌患者肠道细菌的代谢特征，有利于为肥胖肠癌患者的早期诊断提供新的生物标志物。
先前的研究表明，肠道微生物群通过肠道中碳水化合物和膳食纤维的发酵和代谢产生短链脂肪酸等代谢产物，从而影响体内的能量摄入，维持葡萄糖和脂质的代谢稳定性，保护身体免受不良生活习惯等代谢紊乱的影响。一旦这种稳态被破坏，除了引起肥胖等代谢性疾病外，微生物组成和代谢紊乱也可能影响结直肠癌的发生、发展和治疗效果。一般来说，肠道菌群失调是结直肠癌和肥胖的共同特征。但目前尚无研究从肠道细菌代谢的角度探讨肥胖人群易患肠癌的原因。
该研究通过宏基因组测序和代谢组学分析，收集了500多名不同体重指数的结直肠癌患者和健康人的粪便样本，揭示了不同体重结直肠癌尤其是“肥胖结直肠癌”的特征。研究发现，不同体重组的结直肠癌患者肠道微生物组成存在明显差异。在肥胖患者的粪便组织中，各种潜在致癌细菌的丰度增加，而益生菌的丰度下降，这表现在结直肠癌患者的胃链球菌富集，并与身体质量指数呈显著正相关。然而，肠癌患者体内的产气荚膜梭菌丰度明显下降，并与身体质量指数呈正相关。此外，在肥胖结直肠癌队列中，点滴状真杆菌、口腔链球菌和酪酸梭菌的丰度均发生了显著变化。
通过进一步分析细菌-细菌相互作用网络，研究团队发现了肥胖肠癌发生过程中肠道细菌的特殊特征和变化趋势。代谢组学分析显示，肥胖结直肠癌患者粪便样本中脂肪酸代谢、途径中的琥珀酸、丙酸和十二烷二酸发生了变化；然而，参与磷脂代谢的代谢物溶血磷脂酰甘油（lysophosphatidylglycerol，LysoPG 14:1）增加，烯丙基磷脂酰胆碱（Plasmonyl-PC 29: 0）水平下降。随着脂肪酸和磷脂代谢的失衡，参与甘油磷脂代谢和脂多糖合成的代谢途径发生了变化。结合宏基因组和代谢组学的相关性分析，揭示了肥胖状态下细菌之间的“共代谢”相互作用。
值得注意的是，益生菌红梭菌和促肿瘤菌株胃链球菌之间可能存在交叉喂养，从而促进肿瘤的发生。体外实验证实，在交叉饲养条件下，上述两种细菌的增殖水平显著提高。共生微生物之间的这种相互作用可能是肥胖与结直肠癌风险增加之间关联的原因之一。此外，研究小组还建立了一个根据身体质量指数分类的微生物标志物诊断模型，该模型显示了在特定身体质量指数群体中识别结直肠癌的鲁棒性及其作为精确诊断工具的潜在用途。
马雷燕教授表示，该研究详细描述了肥胖结直肠癌患者肠道菌群的宏基因组和代谢组学图谱，分析了这一特殊类型患者肠道微生物之间复杂的相互作用网络，使研究人员能够更深入地了解肥胖与结直肠癌之间的关系，为从肠道细菌及其代谢产物角度研究代谢性疾病和肿瘤发生发展机制提供了新的视角。对于患者而言，本研究构建的基于粪便样本的肠道微生物诊断模型为不同体重人群提供了一种简单且特异性高的早期筛查工具，也为未来肥胖相关结直肠癌的筛查、诊断和治疗提供了新的思路和策略。
复旦大学附属肿瘤医院博士生Kimi和陈子英是该论文的第一共同作者。
论文链接:https://www . cell . com/cell-reports-medicine/full text/s 2666-3791（24）00052-1。
