2月22日，宣武医院贾建平在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一篇题为“阿尔茨海默病病前20年生物标志物的变化”的文章。这是世界上规模最大、随访时间最长的纵向队列研究，反映了阿尔茨海默病患者诊断前生物标志物的变化。在中国人群中观察了20年，首次揭示了从无症状到有症状AD的脑脊液和影像学生物标志物的动态变化。详细阐述了AD发病过程中最早期生理和病理变化的关键节点，为靶向Aβ等相关病理蛋白的新型抗AD药物提供了时间窗口指导，也为AD的超早期诊断和精准干预提供了有力证据。这是中国广告领域首次在国际顶级期刊NEJM上发表研究型作品，显示了中国在世界广告研究领域的领先地位。
阿尔茨海默病通常分为家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病。FAD占AD总数的5%，通常发生在早期。SAD约占95%，且发病年龄较晚，一般在65岁以后发病。AD是一个持续的过程，在确诊前有较长的无症状期，是预防AD发生或逆转的黄金窗口期。这一阶段的识别取决于生物标志物。目前，大多数关于AD生物标志物的研究都是在FAD中进行的。然而，一些研究表明，SAD中的Aβ与FAD不同，这表明SAD的生物标志物可能具有不同的轨迹。因此，通过FAD研究获得的标志物预测模型可能不适合更大规模的SAD人群，它将对早期诊断、精准防控和药物开发产生一定影响。同时，与具有明确遗传证据的FAD相比，SAD的发病时间和人群更难预测，研究生物标志物变化需要更大的队列和更长的随访时间，这使得实现SAD的精准防控更具挑战性。
【div】【/div】为此，贾建平团队选取认知正常的参与者，对SAD生物标志物进行了为期20年的多中心、嵌套式病例对照研究。从基线（2000年）开始，大约3万名参与者每2-3年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑成像检查，直到他们被诊断为ad、死亡、失去随访、退出或直到研究结束。最后，纳入了648名发展为AD的参与者和648名匹配的正常认知参与者，并比较了两组之间AD相关脑脊液生物标志物的时间轨迹。
本研究结果显示，AD组与认知正常组之间生物标志物差异的顺序和时间点为:Aβ（诊断前18年）、Aβ 42/40（诊断前14年）、p-tau 181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）和海马萎缩（诊断前10年）。
图1:不同AD生物标志物的时间轨迹。
研究还发现，随着认知功能的下降，AD患者脑脊液中Aβ42和Aβ42/40的变化速率起初明显加快，并在MMSE评分为25分和逻辑记忆评分为11分时达到峰值。随后，虽然认知评分进一步下降，但变化速度逐渐放缓（图2），揭示了认知水平与外周标志物之间的变化规律。
图2:不同AD生物标志物随认知水平的变化率。
这是国内首个大样本、长周期、重复脑脊液测定和脑影像学检查的中老年人AD诊断前标志物纵向队列研究，并在随访期间对参与者的认知状况进行了全面评估。该研究涵盖了AD的整个发展过程，并提供了来自真实世界观察的结果，阐明了生物标志物的时间演变规律，通过跟踪f AD外周标志物的出现时间改变了应用SAD的现状，为新型抗AD药物的临床试验设计带来了新思路。
通讯作者简介
贾建平
北京学者之乡的名医
首都医科大学宣武医院神经病创新中心主任。
曾任中华医学会神经病学分会主任委员、中华医学会神经病学分会主任委员、北京医学会神经病学分会主任委员等职，推动了我国痴呆病的发展。他先后主持和参与国家级、省级课题30余项，主持制定了包括首部《中国痴呆指南》在内的31部指南，为规范我国痴呆临床实践做出了重要贡献。正如老年痴呆症& # 39；标准普尔。《痴呆》、《中华神经病学杂志》等20种学术期刊主编、副主编、编委。全国高校神经病学教材连续编辑第6、7、8版，被168所医学院校使用。发表论文740余篇，被引用31000余次。他们被选为全球高被引学者，包括在《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》和《BMJ》等顶级国际期刊上发表的304篇SCI论文。他主持了礼来、蔡威和博健等国内外知名制药公司的33项高水平抗痴呆药物临床试验，并设计了其中许多药物。获国家科技进步奖二等奖、北京市科技进步奖一等奖。2021年，他获得了国际阿尔茨海默病协会的Zaven科学成就奖，这是痴呆症领域的最高奖项，每年仅授予一位在世界AD领域做出杰出贡献的科学家。他是首位中国获奖者，被评为“中国AD临床研究总设计师”。他“在痴呆机制、诊断和治疗研究方面做出了突出贡献，提高了世界中低收入国家对痴呆的认识、重视和诊疗水平”。
