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作者:索菲亚
导读:急性胰腺炎（AP）是最常见的胃肠道疾病之一。近170年前胆汁酸（BAs）被认为是AP的病因，但其潜在机制仍不清楚。
最近，首都医科大学/北京大学/饶毅团队（子为第一作者）在出版了一本书，题为“GPR 39作为胆汁酸进化保守受体的发现及其与胆道的关系”。Te胰腺炎”，提供了体外和体内证据，证明了GPR39介导BAs信号转导的必要性和充分性，突出了其在胆汁性AP发病机制中的作用，并将其视为胆汁性AP的一个有希望的治疗靶点。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj0146
研究背景
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急性胰腺炎（AP）是胃肠道住院的两大原因之一，胆结石是AP的最常见原因。伟大的法国生理学家克劳德·纳德首次提出胆汁可能导致胰腺炎。对患者的观察支持胆汁反流进入胰腺可能是AP的原因这一观点。在Opie的共同通道假说中，Vater乳头处的胆结石阻止了胆汁排入十二指肠，导致胆汁回流到胰腺并引起AP。多年来，越来越多的人支持胆汁反流假说，这仍然是占主导地位的假说。目前，AP被认为是由胰腺腺细胞损伤引起的，胰腺腺细胞是一组对病理刺激敏感的胰腺外分泌细胞，而胆汁AP被认为是由胆汁酸（BAs）引起的。
胆汁酸是胆汁中的主要有机成分，它是由肝脏中的胆固醇合成的两性类固醇。一级胆汁酸排出肠道后，被肠道微生物群进一步代谢为二级胆汁酸。由于其表面活性剂的特性，肠道中的胆汁酸有助于脂溶性营养物质（如脂质和脂溶性维生素）的消化和吸收。然而，胆汁酸只是利用其作为表面活性剂的物理和化学性质来包裹营养物质并促进其吸收的传统观点受到了挑战。研究发现胆汁酸可以激活细胞膜上的核受体或G蛋白偶联受体（GPCRs），胆汁酸被作为生物活性信号或激素提出。特定胆汁酸可作为激素通过GPCRs和/或核受体调节多种代谢途径。受体介导的胆汁酸信号对疾病的治疗具有重要意义，如糖尿病或非酒精性脂肪肝。
GPR39在BA诱导的急性胰腺炎中的作用
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细胞内Ca2+超载和腺泡细胞坏死被认为是AP的早期事件。我们使用Gpr39基因敲除小鼠来测试GPR39参与BA诱导的AP。
首先，我们测试了从小鼠中分离出的腺泡细胞。通过摄取碘化丙啶（PI）和释放乳酸脱氢酶（LDH）来评估细胞损伤。LCAS、TLCAS或雨蛙素增加了从WT小鼠分离的腺泡细胞对PI的摄取（图7A）。LCAS、TLCAS或雨蛙素增加了从WT小鼠中分离的腺泡细胞的LDH释放（图7B）。敲除Gpr39而不敲除Gpbar1可减少LCAS或TLCAS诱导的PI摄取和LDH泄漏，但不影响花青苷诱导的PI摄取和LDH泄漏（图7，A和B）。高浓度TLCAS和雨蛙素诱导的细胞损伤伴随着细胞起泡。LCAS和TLCAS刺激后，WT和Gpbar1刺激后？/?这些形态变化是在从小鼠分离的腺泡细胞中观察到的，但在相同条件下，它们是从Gpr39？/?在从小鼠分离的腺泡细胞中没有观察到这些形态变化（图7C）。
缺失GPR39可改善BA诱导的AP对胰腺的损伤。
接下来，我们使用体内AP模型将BA注入胰管（图7D）。LCAS显著提高了野生型（Gpr39+/+）小鼠的血清淀粉酶和脂肪酶水平。/?在小鼠中没有（图7E）。组织学检查显示野生型小鼠中LCAS诱导的水肿、炎症和坏死增加（图7、f和g）。在Gpr39-/-小鼠中，LCAS诱导的炎症和坏死减少（图7G）。虽然TLCAS诱导的胰腺炎比LCAS诱导的胰腺炎弱，但在TLCAS诱导的AP模型中，Gpr39-/-小鼠的组织病理学评分仍然较低。这些结果表明GPR39参与了体内胆汁性AP的发病机制。
研究结论
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总之，该研究表明GPR39是胆汁酸的受体，尤其是对3-O-磺化草酰乙酸的受体，GPR39是胰腺腺泡细胞中TLCAS的膜受体。敲除小鼠GPR39编码基因可减轻胆汁酸诱导的急性胰腺炎胰腺损伤。鱼类GPR39的同源基因及其哺乳动物同源基因GHSR对胆汁酸有反应，但对Zn2+没有反应，这表明GPR39在进化中首先对胆汁酸反应，然后其哺乳动物版本也对Zn2+反应。因此，我们发现了胆汁酸的受体，确立了GPR39的重要作用，并提出了治疗胆汁性AP的潜在靶点。
参考资料:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj0146
注:本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
