近日，首都医科大学附属天坛医院神经外科中心江涛院士/张伟教授团队在Sig Transduct Target Ther上在线发表了一篇题为“Trogocytosis of car molecule regulations car-t细胞功能障碍与肿瘤抗原逃逸”的封面研究论文。与以往研究报道的经典细胞啃食现象不同，研究团队首次揭示了CAR-T细胞可以作为“供体”向肿瘤细胞提供CAR分子，从而导致CAR-T细胞失活和肿瘤免疫逃逸的“反向细胞啃食”过程。这项研究源于研究团队在之前的研究中“意外”发现的现象，即GFP标记的CAR-T细胞杀死肿瘤后，存活的肿瘤细胞具有绿色荧光。之后，作者用荧光染料标记CAR-T细胞膜或用荧光蛋白标记CAR分子。在荧光显微镜下，可以观察到CAR-T细胞膜分子和CAR分子通过免疫突触传递到肿瘤细胞膜表面。此后，研究团队调查了这一现象的影响因素，认为其主要与CAR分子敏感性和肿瘤抗原密度呈正相关。基于此，研究人员提出了CAR-T细胞临床应用的新策略。CAR分子的设计应适应相应靶点的密度，以减弱细胞啃噬现象并增强CAR-T的疗效。首都医科大学北京神经外科研究所博士候选人翟游和北京大学第一医院主治医师杜奕聪为共同第一作者，而北京神经外科研究所江涛院士和首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授（最后通讯）为共同作者。
CAR-T细胞疗法在以胶质母细胞瘤（GBM）为代表的实体瘤中尚未取得令人满意的疗效，抗原逃逸是导致肿瘤复发和预后不良的关键因素之一。“细胞啃食现象”是一种由细胞接触介导的细胞膜物质交换现象。肿瘤细胞的抗原转移到CAR-T细胞上，如经典的肿瘤细胞抗原转移到CAR-T细胞上，导致免疫逃逸。许多研究认为，以细胞啃噬为代表的肿瘤短期治疗耐药性为其突变、调控等机制提供了时间窗口。因此，在早期识别和干预肿瘤的免疫治疗耐药性有助于提高CAR-T在实体瘤中的疗效。
研究团队首先构建了靶向不同类型实体瘤的CAR-T细胞，并确定了CAR分子转移在多种肿瘤中的存在和影响因素。结果表明，细胞啃噬主要与肿瘤抗原密度和CAR分子敏感性有关。基于此，作者提出了一种新的CAR-T治疗策略，即在低抗原密度的肿瘤中，高灵敏度的CAR-T具有更好的肿瘤控制效果；在高抗原密度的肿瘤中，低敏感性的CAR-T显示出更好的肿瘤控制效果。
这项研究揭示了CAR-T细胞向肿瘤细胞提供CAR分子的反向“细胞啃噬现象”。这项研究表明，CAR分子的这种转移至少导致CAR-T细胞中CAR分子密度的降低，并抑制了进一步的杀伤作用。同时，肿瘤上的CAR分子可能会掩盖抗原并导致免疫逃逸。研究人员进一步提出了一种新的CAR-T临床应用策略，即根据抗原密度设计不同敏感性的CAR-T细胞，以削弱细胞啃噬现象，增强疗效。最后，研究团队认为，全面了解多种肿瘤短期免疫逃逸的动态平衡，包括CAR分子传递、抗原传递、抗原内吞和CAR分子降解，将有助于深入理解CAR-T细胞治疗的耐药机制并进一步完善CAR-T的临床治疗策略。
CAR分子从CAR-T细胞转移到肿瘤细胞与CAR-T敏感性和肿瘤抗原密度有关。
本研究得到国家自然科学基金（82192894、82072768、82202896）、内地与香港联合资助计划（2019YFE0109400）、北京市医院管理中心临床医学发展专项基金（ZLRK202314）、北京市医学科研院所公益发展改革试点项目（JYY 2021-4）的资助。
大张伟
主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任、神经外科五病区主任。兼任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员会副主任委员、中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常务委员、中国神经科学学会神经肿瘤分会常务委员。主持国家自然科学基金4项、省部级科研项目10项。SCI收录了52篇以第一作者或通讯作者发表在《脑、神经病学、PNAS和Ebiomedicine》上的论文，IF IF总数为392，H指数为36，引用总数为3546。主编/副主编:专著4部、专著10部、专著2部。授权国家发明专利11项，计算机软件2项，在美国和欧盟申请专利4项，其中4项已转化。作为主要作者参与制定国家卫健委《脑胶质瘤诊断和治疗指南2022版》和《亚洲成人脑胶质瘤国际指南》等12项临床指南和专家共识，并作为编写组组长参与编写《中国脑胶质瘤临床管理指南2022》；主要完成人获得国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步奖一等奖等6项科技奖励。入选北京市青年学者、北京市科技新星、北京市青年拔尖人才、北京市百千万人才工程、新国领军人才、北京市“登峰”人才规划团队负责人、第三届“全国名医-青年前沿”。
江涛【/br/]
中国工程院院士，中国医学科学院院士。现任首都医科大学附属北京天坛医院党委常委、神经外科中心主任、北京神经外科研究所所长、国家神经医学中心副主任、主任医师、教授、博士生导师。他还是中国神经科学学会神经肿瘤分会的主席。长期从事脑肿瘤的基础和临床研究，是中国神经保护外科理念的最早实践者、外科策略的主要创始人、神经外科学科带头人。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目和科技部重大项目。建立了中国/亚洲胶质瘤基因组学数据平台（CGGA/ AGGA），CGGA数据库获得2021年“中国生物信息学十大进展”。揭示了胶质瘤恶性进展的关键机制，自主研发了1.1类脑肿瘤靶向药物，成果发表在Cell上。通讯作者在Cell等国际期刊上发表了300多篇研究论文；第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，其成果入选2018年“中国生命科学十大进展”。曾获第十四届光华工程科技奖、中共党员、北京市卫生系统优秀共产党员、北京市先进工作者，入选北京市学者、北京市“创新计划”领军人才。
来源:附属北京天坛医院和科技处。
作者:张伟
审计:王拥军
