肢端肥大症黑色素瘤(简称肢端肥大症)好发于手掌和足底，是我国最常见的黑色素瘤亚型。手术治疗是早期肢端黑变病患者的首选治疗方法。但与欧美常见的皮肤黑色素瘤相比，肢端黑变病患者术后转移概率更高，从传统PD-1单克隆抗体和靶向治疗中获益较少。一旦发生转移，患者5年生存率不到5%，预后极差。淋巴结是肢端肥大症早期转移的重要途径。淋巴结转移状况严重影响肢端肥大症患者的预后，评估手术方案和选择术后辅助治疗策略至关重要。研究肢端肥大症淋巴结转移的分子生物学机制，探索有效的干预措施，对改善肢端肥大症患者的预后具有重要意义。
2023年12月8日，复旦大学附属中山医院党委书记顾建英教授联合复旦大学附属肿瘤医院周宇红教授、陈勇教授，在国际知名期刊《自然通讯》上，题为《通过整合单细胞和空间转录组学分析描绘肢端黑色素瘤的早期解离机制》的研究成果在线发表。本研究在国际上首次用单细胞结合空转录组技术描绘了肢端肥大症淋巴结转移的时间空图谱，为肢端肥大症淋巴结转移的分子机制和干预靶点提供了丰富的数据和理论依据。
本研究收集了12例肢端肥大症淋巴结转移阴性/阳性患者的原发病灶，通过转录组、单细胞转录组、空等多组学技术和多色荧光、爪垫模型等其他实验技术，回答了肢端肥大症原发病灶内肿瘤细胞如何进行表型改造、驯化免疫和间质细胞实现早期扩散的科学问题。
研究人员从肿瘤细胞、免疫细胞和间质细胞三个层面分析了肢端肥大症淋巴结转移的分子生物学机制。肢端肥大症淋巴结转移开始时，原发灶微环境中的肿瘤、免疫和间质细胞已发生表型转化，促进淋巴结转移。在肿瘤细胞水平，四肢恶性淋巴结的转移需要以脂肪酸氧化为特征的代谢重塑，这依赖于MYC+肿瘤细胞中的关键转录因子MITF。体内实验证明，局部给予依托莫昔(脂肪酸氧化抑制剂)可以通过靶向脂肪酸氧化途径，阻止MITF介导的四肢恶性淋巴结转移。在免疫细胞水平，淋巴结转移阳性的肢端肥大症微环境的特征是免疫效应细胞如FGFBP2+NKT细胞显著减少，耗竭的免疫细胞如CXCL13+CD8T细胞显著增加。在间质细胞水平，淋巴结转移阳性的肢端肥大症有许多成纤维细胞和内皮细胞形成的龛样结构，通过促进血管生成介导肢端肥大症的淋巴结转移。
复旦大学附属中山医院整形外科顾建英教授、肿瘤科周玉红教授、复旦大学附属骨与软组织外科陈勇教授为本文合著者。助理研究员魏传元、主治医师和沈博士是本文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、上海神康医院发展中心项目、中国博士后科学基金和上海航海计划的资助。复旦大学附属中山医院整形外科戚发枝教授、病理科侯教授为该项目提供支持。
