当下社会物产丰盈，高热量食物琳琅满目、极易获取，使得肥胖症发病率逐年升高，并有年轻化的趋势。肥胖症会增高其相关疾病如高血压、高血脂、糖尿病等发病率，给社会和家庭带来严重的负担。因此，肥胖已经成为备受全球关注的公众健康问题之一，而治疗手段相对有限。
虽然有研究表明通过改变饮食结构以及生活习惯可以进行体重控制，但这类人群体重往往在5年内发生反弹。这可能与高热量食物不仅影响体重与代谢，也对中枢神经系统造成了难以逆转的改变。对此问题，浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩教授团队在Science Advances 杂志发表了标题为Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat-diet induced obesity的研究论文中进行了探讨。
汪浩教授团队一直聚焦于探索中枢神经系统调控能量代谢平衡的神经环路机制，团队的前期工作发现了中央导水管灰质区的GABA能神经元具有“抑食”作用（Cell Reports，2019）。本研究中，团队发现使用药理遗传学方式激活中央导水管灰质区的GABA能神经元，可以逆转高脂摄食诱导的小鼠肥胖表型。该拯救效果是通过降低小鼠24小时摄食量，提高能量代谢水平并促使脂肪组织消耗实现的。
团队利用在体光纤钙成像技术发现在摄食过程中，中央导水管灰质区的GABA能神经元的钙信号会被抑制，而在高脂摄食诱发的肥胖小鼠中，这些神经元会受到更强的抑制。进一步的电生理记录实验提示在肥胖小鼠中这群“抑食”神经元的兴奋性降低是由于突触前抑制性输入增加以及神经元自身的内在兴奋性降低导致的。因此，长期高脂食物摄入对“抑食”神经元产生了长期的抑制，进而使得动物摄入更多的食物并导致肥胖。
利用单细胞核转录组测序技术，团队对比分析了肥胖小鼠相较于对照组小鼠中央导水管GABA能神经元基因表达变化，鉴定出一个重要的基因CACNA2D1在肥胖小鼠中表达水平显著降低。通过腺病毒在肥胖小鼠中央导水管灰质区过表达CACNA2D1基因可以通过降低摄食量和增加脂肪消耗的方式逆转高脂喂养小鼠的肥胖表型。同时恢复了中央导水管灰质区“抑食”神经元的兴奋水平。这提示CACNA2D1有望成为治疗顽固性肥胖的潜在靶点。
综上所述，汪浩教授团队研究发现中央导水管灰质区的“抑食”神经元参与调控机体能量平衡，帮助维持体重稳态。然而长期高卡路里食物摄入会让这群“抑食”神经元罢工，使得动物在遇到高脂食物时欲罢不能，恶性循环的摄入过多食物。CACNA2D1可能是治疗顽固性肥胖的潜在靶点。
中央导水管的GABA能“抑食”神经元 参与体重代谢平衡的神经机制
浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩教授为本文的通讯作者，王晓萌博士和吴晓彤博士为本文共同第一作者。该研究得到了浙江大学的段树民教授，李晓明教授，周煜东教授，李晨教授，徐晗教授，陈家东教授，龚薇教授，郭方教授和北京大学郑瑞茂教授的鼎力相助，此外，王炳蔚博士、博士生吴昊和肖晗洋等也在其中做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金委，德国勃林格殷格翰公司的大力支持。
来源｜汪浩课题组
