神经血管功能障碍是糖尿病并发症包括糖尿病视网膜病变(DR)的临床前表现。
2023年9月26日，复旦大学颜标及南京医科大学蒋沁共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Hyperglycemia-regulated tRNA-derived fragment tRF-3001a propels neurovascular dysfunction in diabetic mice”的研究论文，该研究表明高血糖调节tRNA衍生片段tRF-3001a促进糖尿病小鼠神经血管功能障碍。tRF-3001a下调抑制Muller细胞活化，抑制内皮血管生成作用，保护高糖诱导的视网膜神经节细胞损伤。此外，tRF-3001a下调可缓解STZ诱导的糖尿病小鼠和db/db糖尿病小鼠的视网膜血管功能障碍，抑制视网膜反应性胶质瘤，促进视网膜神经节细胞存活，保持视觉功能和视觉引导行为。
从机制上讲，tRF-3001a通过靶向GSK3B的microRNA样机制调节神经血管功能障碍。临床上，DR患者房水(AH)样本中tRF-3001a表达上调。tRF-3001a下调抑制DR诱导的体外人视网膜血管内皮细胞和Muller细胞功能障碍以及DR诱导的C57BL/6J小鼠视网膜神经血管功能障碍。因此，靶向tRF-3001a介导的信号是同时治疗糖尿病血管病变和神经病变的一种很有前景的策略。
糖尿病是一种以高血糖和葡萄糖不耐受为特征的代谢性疾病。在全球范围内，糖尿病的患病率很高，有超过4亿人患有这种疾病长期高血糖可导致一系列身体系统，特别是血管和神经的严重损伤糖尿病血管病变被认为是导致终末期肾功能衰竭、失明和动脉粥样硬化的主要原因，是糖尿病患者致残和死亡的主要原因此外，约50%的糖尿病患者有明显的神经病变，表现为感觉神经元、运动神经元和自主神经系统的严重损伤。因此，糖尿病的发病机制不仅与血管功能障碍有关，还与神经退行性变有关。目前糖尿病及其并发症的治疗方式包括饮食控制、身体活动、戒烟和并发症药物治疗。然而，这些方式不能完全逆转或停止由代谢记忆引起的血管病变和神经变性的进展。因此，进一步了解导致血管病变和神经病变的机制有助于开发新的糖尿病预防和治疗靶点。
表观遗传机制可以在不改变DNA序列的情况下调节基因表达。它们可以塑造和储存细胞对基因-环境相互作用的分子反应糖尿病的发病受环境因素的影响很大，如营养状况、生长因子、氧化应激等，可导致表观遗传机制失调。小非编码RNA是一类参与基因调控网络的重要表观遗传调控因子，包括microRNAs (miRNAs)、piwi相互作用RNA (piRNAs)、小核仁RNA (snoRNAs)和转移rnaderved RNA片段(tRFs)等其中tRFs是病理状态下核糖核酸酶裂解产生的前体或成熟转移RNA的一类13- 48个核苷酸(nt)的产物。tRFs与一些生物过程有关，如基因表达、蛋白质合成和RNA加工。tRFs的失调与癌症、代谢紊乱和神经紊乱的发病机制有关。因此，tRFs被证明是人类疾病的有希望的诊断标志物和治疗靶点。然而，很少有研究调查tRFs参与糖尿病血管病变和神经病变的过程。
机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）
视网膜是中枢神经系统的延伸，也是高血糖损伤最常见的部位。糖尿病视网膜病变(DR)是导致工作年龄人群视力障碍的主要原因DR通常被认为是糖尿病的微血管并发症，其诊断高度依赖于血管病变的检测但仍有相当比例的DR患者视力没有明显改善。实际上，DR的发病机制还伴有视网膜神经退行性变。先前的研究报道，视网膜神经变性有时发生在视网膜血管病变之前。因此，人们逐渐认识到DR是一种既影响视网膜血管细胞又影响神经元细胞的神经血管疾病。神经血管单元(NVU)由血管细胞、神经胶质细胞和神经元组成NVU中的所有组成细胞都紧密相连，并在代谢应激后控制着眼结构和功能的完整性。NVU损伤已成为DR的重要事件，然而，NVU损伤的机制尚未完全阐明。
该研究检测了tRF-3001a在糖尿病诱导的视网膜神经血管功能障碍中的作用。tRF-3001a是一个30-TRF-leuAAG/TAG片段，其序列为5’- ATCC CACCGCTGCCACCA-3’。结果表明，糖尿病应激后tRF-3001a表达水平显著上调。降低tRF-3001a表达可减轻视网膜血管功能障碍，抑制视网膜神经退行性变。在机制上，tRF-3001a通过miRNA样机制调节视网膜神经血管功能障碍。临床上，DR患者房水(AH)样品中tRF-3001a表达水平上调。因此，tRF-3001a是一种有希望的视网膜神经血管功能障碍调节剂，也是糖尿病血管病变和神经病变同时治疗的有希望的靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101209
