小泛素样修饰剂（SUMO）通常通过异肽连接到赖氨酸残基的ε-氨基与靶蛋白结合。这种翻译后修饰（PTM）在调节蛋白质功能中起着关键作用。Cofilin是肌动蛋白细胞骨架动力学的关键调节因子，众所周知，它经历了几种不同的PTMs。
2023年9月14日，上海交通大学李勇、黄欧及冯军峰共同通讯在Nature Communications 发表题为“N-terminal α-amino SUMOylation of cofilin-1 is critical for its regulation of actin depolymerization”的研究论文，该研究表明SUMO1在体外和体内都与cofilin-1偶联。使用质谱和生化和遗传方法，该研究将N端α-氨基鉴定为cofilin-1的SUMO偶联位点。
与常规SUMO化的共同点是，cofilin-1 的 N-α-SUMO化也由SUMO激活酶(E1)、结合酶(E2)和连接酶(E3)介导，并被SUMO解连接酶SENP1逆转。使用F-肌动蛋白共沉降和肌动蛋白解聚测定体外以及细胞中肌动蛋白丝的荧光染色，研究表明N-α-SUMO化促进cofilin-1与F-肌动蛋白的结合和cofilin诱导的肌动蛋白解聚。SUMO在cofilin-1的N-α氨基上的共价偶联，在肌动蛋白动力学调节期间作为调节cofilin-1功能的基本PTM。
Cofilin属于肌动蛋白解聚蛋白家族，由cofilin-1（CFL1），cofilin-2（CFL2）和肌动蛋白解聚因子（ADF）组成，并且在真核生物中保守。这些蛋白质的分子量为 15-19 kDa，并具有多个结构基序，包括允许与肌动蛋白结合的肌动蛋白解聚因子同源性（ADF-H）结构域、中央α螺旋、N末端延伸和C末端螺旋。Cofilins通过调节肌动蛋白细胞骨架动力学来发挥其细胞功能。尽管结构相似，但它们对肌动蛋白的亲和力不同，因此肌动蛋白解聚的效率也不同。由于ADF和CFL1在肌动蛋白解聚中比CFL2更有效7，它也主要在肌动蛋白周转率较高的组织中表达。此外，虽然ADF在分离单体肌动蛋白方面更好，但CFL1在成核和切断肌动蛋白丝方面更有效。
越来越多的证据表明，cofilin可以经历多种翻译后修饰（PTM），如磷酸化、泛素化。CFL1在Ser3处的磷酸化动态快速发生，它是控制cofilin活性以调节健康和疾病条件下各种信号通路的关键收敛点。由于CFL1 Ser3的磷酸化抑制其与F-或G-肌动蛋白的结合，因此去磷酸化使CFL1具有活性。除磷酸化外，cofilin还通过其几种泛素赖氨酸中的任何一种的可逆泛素化和neddylation的调节。此外，cofilin的S-谷胱甘肽化降低了其解聚F-肌动蛋白的能力，F-肌动蛋白在脱硫酰化后恢复。
cofilin中保守半胱氨酸残基（Cys39和Cys80）的巯基氧化导致分子内二硫键的形成，虽然削弱了ADF/cofilin磷酸化，但仍抑制了它们的F-肌动蛋白解聚活性。据报道，CFL1在非保守的Cys139和Cys147处的氧化抑制了cofilin切断肌动蛋白丝的能力，这有助于粘附并有助于维持定向迁移。O-GlcNA酰化代表CFL2的独特PTM，这可能使其功能独立于ADF和CFL1的功能进行调节，可能是因为它参与了O-GlcNA酰化失调发生的疾病。
小泛素样修饰剂（SUMO）介导的PTM通过改变靶蛋白的稳定性、构象、相互作用或亚细胞定位，在各种细胞过程中也起着重要作用。该研究报告CFL1在其N端α-氨基基团处被SUMO化，并且这种修饰在肌动蛋白解聚中起着关键作用。该研究发现提供了第一个证据，证明蛋白质的N端α-氨基基团的SUMO化，而不是内部赖氨酸，对于控制蛋白质的关键功能是必需的。
CFL1 SUMO化促进F-肌动蛋白解聚（图源自Nature Communications）
总之，研究数据揭示了底物蛋白的N端α-氨基基团处以前未知的SUMO偶联形式。尽管CFL1的一些赖氨酸残基可能通过变构作用间接影响CFL1与SUMO的物理结合，但研究发现CFL1在N-α-NH2上被SUMO化，而不是任何内部赖氨酸残基的ε-NH2。在功能上，N-α-SUMO化通过依赖CFL1磷酸化和不依赖CFL1磷酸化的机制促进CFL1与F-肌动蛋白的结合和f -肌动蛋白解聚。CFL1的N-α-SUMO化在其对肌动蛋白细胞骨架动力学的调节中至关重要，为细胞对生理刺激和压力的反应提供了额外的多功能性。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-41520-2
