免疫治疗和分子靶向治疗的联合对肝细胞癌（HCC）治疗效果显著，但尚不清楚其潜在作用机制。
2023年9月14日，复旦大学蔡加彬、周璐及柯爱武共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“
PGAM1 Inhibition Promotes HCC Ferroptosis and Synergizes with Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究论文，基于多个HCC数据集的生物信息学算法，鉴定出磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）是一种新的免疫代谢靶标。PGAM1在肝细胞癌中高表达，与预后不良和免疫治疗反应差相关。体外和体内实验表明，靶向PGAM1抑制HCC细胞生长，通过降低酶活性促进CD8+ T细胞的浸润。
从机制上讲，PGAM1的抑制通过诱导能量应激和ROS依赖性AKT的抑制来下调脂钙蛋白（LCN2），促进HCC细胞铁死亡，也可以下调程序性死亡1-配体1（PD-L1）。此外，变构PGAM1抑制剂（KH3）在患者来源的异种移植（PDX）模型中表现出良好的抗肿瘤作用，并增强了抗PD-1免疫治疗在皮下和原位HCC模型中的疗效。综上所述，研究结果表明PGAM1抑制通过增强铁死亡和CD8+ T细胞浸润发挥抗肿瘤作用，且能够与HCC中的抗PD-1免疫疗法协同作用。靶向PGAM1将成为一种用于HCC治疗的新策略。
肝癌是第六大常见癌症，有905, 677例新发病例，是第三大致命恶性肿瘤，2020年全球新增死亡830, 180例，75%–85%的肝癌是肝细胞癌（HCC）。肿瘤细胞能够进行代谢重编程并营造免疫抑制微环境以促进其存活。选择一个具有抑制HCC细胞生长和增强抗肿瘤免疫双重作用的靶点是HCC治疗的有效策略。最近，部分HCC患者中抗程序性死亡1（PD-1）抗体等免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用效果显著，但其仅对部分患者有治疗效果，且在HCC中没有可用于预测反应的生物标志物。免疫治疗反应可归因于多种因素，包括肿瘤细胞的异常代谢和效应T细胞的有限浸润。因此，临床上迫切需要提高ICI的免疫治疗效果，并为HCC患者设计新的联合治疗方案。对HCC异常代谢和免疫抑制的深入研究一直是热点问题。
磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）在包括HCC在内的各种人类癌症中过度表达，并通过其代谢机制在癌症代谢和肿瘤进展中起关键作用。PGAM1是一种糖酵解酶，可催化3-磷酸甘油酸酯（3-PG）转化为2-磷酸甘油酸酯（2-PG）并协调生物合成途径，如磷酸戊糖途径和丝氨酸合成途径。除糖酵解调节外，相关研究还探索了PGAM1的其他致癌作用。如PGAM1可通过dNTP储备库的代谢依赖性调节来促进DNA修复中的同源重组。除代谢功能外，PGAM1还可以通过与α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2）的相互作用促进癌细胞迁移，而不受其典型的酶活性影响。
靶向PGAM1通过能量应激/ROS依赖性抑制AKT抑制LCN2表达（摘自Advanced Science ）
该研究表明，高PGAM1表达与HCC患者的不良预后相关，并减弱CD8+ T细胞的浸润和活化。其中，抑制PGAM1可通过抑制编码铁螯合细胞因子的脂质运载蛋白2 （LCN2）促进HCC铁死亡。最近，在阐明致癌途径和代谢重编程如何赋予肿瘤细胞铁死亡敏感性方面取得了实质性进展。该团队首先发现PGAM1抑制可以通过能量应激/ROS依赖性抑制AKT来降低LCN2表达。此外，PGAM1抑制可以以铁死亡相关的方式重塑HCC的免疫景观，并显著提高抗PD-1对HCC的免疫治疗效果，为该联合疗法的应用提供了临床前验证。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301928
