导读：临床需要准确的非侵入性检查来促进肺癌的早期诊断，但尚未得到满足。我们提出了一种结合临床、影像学和无细胞DNA甲基化生物标志物的模型，旨在改善肺结节的分类。
近日，南方医科大学和广州医科大学的研究团队《The Lancet Digital Health》上发表题为“上发表题为“Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation study"研究报告。文章提出了一种新的复合模型Pulmosekek Plus，可用于肺结节的准确诊断。该模型是通过机器学习整合临床、影像学和CFDNA甲基化生物标志物的预测能力而建立的。
https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(23)00125-5fulltext#%20
研究背景
01
肺癌是世界癌症死亡的主要原因，已成为全球突出的公共卫生问题，导致肺癌患者的各种医疗需求没有得到满足。虽然手术切除、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗的互补整合大大提高了肺癌患者的生存率，但预后仍然很差。主要原因之一是约75%的肺癌患者被诊断为晚期疾病(III-IV期)，IV期5年生存率不到10%。相比之下，I期癌症的5年生存率显著提高，从68%到92%不等。毫无疑问，在可治愈期(0期、1期、2期)增加肺癌检测是降低肺癌死亡率的最有效方法。然而，由于缺乏临床症状和敏感技术，肺癌在这些早期阶段很难发现。低剂量CT (LDCT)肺癌的早期检测已被证明对高危人群有效，但LDCT对不确定性肺结节的恶性风险评估是一个挑战，不确定性肺结节占LDCT发现的结节的50-76%。
人们为开发可靠、敏感、无创的肺结节诊断方法付出了很大的努力。虽然这一领域取得了进展，但目前还没有得到监管机构的批准和广泛使用的血液检测来早期检测肺癌。研究表明，特定区域的DNA甲基化变化，如启动子CPG岛，可能表明血浆无细胞DNA等肿瘤早期分子事件 (cfDNA)甲基化检测，通过PCR检测与癌症相关的六种标记物的超甲基化变化，在早期肺癌检测中表现出很强的表现。此外，下一代DNA甲基化分析测序技术的进展使循环肿瘤DNA (ctDNA)甲基化模式的分析是可能的，可以作为超敏感、非侵入性筛查和肺癌早期诊断的方法。在之前的研究中，研究人员开发了一种具有100个特征的CFDNA甲基化模型Pulmoseek，用于区分良性和恶性肺结节。该模型的诊断性能优于PET-CT成像。
研究方法
02
研究人员进行了前瞻性标本采集和回顾性蒙面评价研究。中国20个城市的24家医院招募了5名研究人员 - 孤立性肺结节患者30mm。参与者年龄在18岁以上，转诊为5-30mm非钙化和孤立性肺结节，包括实性结节、部分实性结节和纯磨玻璃结节。通过机器学习，研究人员开发了临床和成像生物标志物(CIBM)在队列中使用联合模型(n=839)恶性和良性肺结节分类，并在两个队列(N=258第一队列，N=283第二队列)中进行验证。然后将CIBM模型与之前建立的循环肿瘤DNA甲基化模型相结合(PulmoSeek)结合起来，创建了一个新的组合模型PulmoSeekek Plus (n=258)，并在独立的队列中(n=验证在283中进行。临床应用价值采用决策曲线分析评价模型。同时，肺结节分层为低危、中危、高危组，采用高敏感性低临界值(0.65)和高特异性高临界值(0.89)。CIBM是主要的终点、Pulmoseek和PulmoSeek Plus模型的诊断性能。本研究的参与者来自两项注册的前瞻性临床研究(NCT03181490和NCT03651986)，其中第一项研究已经完成，第二项研究仍在进行中，因为25%的参与者还没有完成所需的三年随访。
研究成果
03
共招募了1380名亚洲参与者。2017年7月7日至2019年2月12日前瞻性标本收集及回顾性盲法评价(PRoBE)181097名参与者被纳入试验中(NCT 03181490)。CIBM模型训练集中使用了839名参与者(n=258)用于第一个CIBM验证集和PulmoSekek Plus训练集。2018年10月26日至2020年3月20日，283名参与者(NCT03651986)登记前瞻性收集和回顾性分析。作为PulmoSekekek，包括来自18个临床站点的数据 Plus模型的独立验证集和CIBM模型的第二验证集。三组数据在年龄、性别和吸烟史上没有统计差异(p> 0.05)。78.0%(1076/1380)病例为恶性。94·0% (1011/1076;早期癌症(0期或I期)是所有恶性结节的参与者，75.7%(1045/1380)从不吸烟。
三个队列的参与者选择流程图
总之，研究人员通过机器学习整合了临床、影像学和CFDNA甲基化生物标志物的预测能力，建立了复合模型Pulmoseek Plus，用于肺结节的准确诊断。与我们以前的Pulmoseek模型和其他现有的临床程序相比，它表现出了优越的性能。与LDCT一起，它可以成为肺结节患者管理的强大临床评估工具。
参考资料：
https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(23)00125-5fulltext#%20
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
