中国科学院大学/川大华西医院共同发现乳腺癌治疗关键靶点

导读：乳腺癌可以转移到包括肺在内的各种器官。待转移器官的免疫微环境在乳腺癌的转移中起着至关重要的作用。病毒、细菌等病原体感染会改变肺部的免疫状态。然而，细菌引起的慢性炎症对肺转移前生态位的影响尚不清楚，特异性免疫介质在肿瘤转移中的作用仍不确定。

近日，中国科学院大学研究团队和四川大学华西医院研究团队《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“上发表题为“Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCII^hi neutrophils“研究报告。在这项研究中，研究人员使用的小鼠模型表明，慢性肺细菌感染通过将具有癌症促进特性的肿瘤浸入MHCII^hi中性粒细胞亚型被招募到肺部，以增强乳腺癌的肺转移。在功能上，MHCII^hi中性粒细胞通过细胞内部途径促进乳腺癌肺转移。此外，研究人员发现，肺组织中的CCL2正在招募和维持MHCII^hi中性粒细胞的重要环境信号。研究结果清楚地将细菌-免疫交互作用与乳腺癌肺转移联系起来，并确定MHCII^hi中性粒细胞是慢性感染和肿瘤转移之间的主要中介。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01542-0

研究背景

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乳腺癌是一种高度恶性的肿瘤，肺转移是乳腺癌患者死亡的重要原因。乳腺癌肺转移的发生与应激、肥胖、吸烟等因素引起的慢性炎症密切相关。乳腺癌和其他肿瘤患者受到肿瘤细胞的困扰，并经常遭受放疗和化疗引起的免疫损伤。免疫防御能力减弱，易发生病原菌引起的慢性肺部感染。因此，病原菌引起的慢性炎症与乳腺癌转移的关系具有重要的研究意义。

铜绿假单胞菌是最常见的致病菌之一，可引起急慢性呼吸道感染。本研究通过气管注射琼脂微球建立了广泛的慢性肺部感染(CI)小鼠模型。测量细胞飞行时间(CyTOF)为了表达慢性感染肺组织的免疫细胞状态，我们发现了一种独特的MHCII^hi中性粒细胞群。MHCIIII由CCL2募集^hi中性粒细胞在体外和体内都具有促癌作用。这些结果表明，MHCII^hi为了改善晚期癌症患者的管理，中性粒细胞可能是肺转移的潜在治疗目标。

研究成果

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MHCII^hi通过流式分选技术，中性粒细胞在体内外都表现出促癌功能，将中性粒细胞从荷瘤小鼠中分离出来，比较MHCIII^hi中性粒细胞和MHCII^low中性粒细胞的功能。为了研究MHCIIII，我们首先进行了Transwell实验^hi和MHCII^low中性粒细胞对肿瘤细胞迁移的影响。结果表明，MHCII^hi和MHCII^low所有中性粒细胞都能促进肿瘤迁移。MHCII^low与中性粒细胞相比，MHCII^hi中性粒细胞对肿瘤迁移的影响更大。然而，MHCII^hi和MHCII^low中性粒细胞在肿瘤侵袭中的作用没有显著差异，在Transwell小室实验中，与空白对照组相比，两种中性粒细胞都促进了肿瘤的侵袭。此外，我们的中性粒细胞RNA-seq数据显示，MHCII^hi由于活性氧，中性粒细胞高度表达ROS相关基因。(ROS)MHCIII可驱动多种原癌性炎症反应，我们通过流式细胞手术检测到^low和MHCII^hiROS在细胞中产生中性粒细胞的能力。虽然两个中性粒细胞都能产生ROS，但MHCIII^hi中性粒细胞比MHCIIII^low中性粒细胞产生更多的ROS。尽管中性粒细胞转录组的结果表明，MHCIII^low与中性粒细胞相比，MHCII^hi中性粒细胞具有促进肿瘤增殖的活性作用，但通过分别培养4T1细胞和这两种中性粒细胞，我们在体外实验中没有发现两种中性粒细胞类型之间的显著差异。

MHCIhi中性粒细胞在体内外都表现出肿瘤促进功能

研究意义

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综上所述，研究结果显示，MHCIII可以通过趋化因子CCL2将慢性细菌感染发生^hi中性粒细胞被招募到前肺转移，以促进乳腺癌肺转移。具体来说，考虑到免疫细胞是治疗的关键目标，我们的研究假设MHCII^hi中性粒细胞是癌症治疗的候选细胞。鉴于CCL2诊断的便利性，CCL2有望成为乳腺癌肺转移的临床诊断标志。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01542-0

注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。

(原标题:抗癌细胞！乳腺癌治疗的关键目标是中国科学院大学/四川大学华西医院)