虞先军教授(左)
免疫治疗已被证实可以在各种实体肿瘤中取得明显的疗效，但对于被称为“癌症之王”的胰腺癌，免疫治疗效果较差。8月4日，复旦大学附属肿瘤医院院长余先军教授、胰腺外科副教授发布研究成果，首次发现半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微环境中的关键作用，为胰腺癌患者准确免疫治疗提供了新的理论依据。国际权威学术期刊GUT(胃肠病，影响因子24.5分)在线发表相关成果。
免疫治疗效果差，“免疫微环境”成为突破口
胰腺导管腺癌是胰腺癌的主要类型，约占所有胰腺癌的90%，恶性程度高，治疗效果差。近年来，手术技术和综合治疗水平发展迅速，但并没有显著改善胰腺导管腺癌患者的预后。其中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在许多实体肿瘤中表现出明显的疗效，但胰腺导管腺癌的治疗效果并不令人满意。
胰腺导管腺癌患者不能从免疫治疗中受益的原因是什么？以往的研究表明， 胰腺导管腺癌的肿瘤细胞具有高度异质性和导致免疫逃避的固有特征。它们通过遗传变化和下游方式与其他细胞互动，在塑造免疫抑制微环境中发挥着重要作用。它们很可能是免疫治疗效果差的“罪魁祸首”。
因此，探索肿瘤细胞在塑造胰腺导管腺癌免疫微环境中的作用机制，寻找改善肿瘤微环境的方案，筛选能从免疫治疗中受益的人，对胰腺导管腺癌患者的精确治疗至关重要。
“关键钥匙”：揭示胰腺癌免疫抑制微环境的新机制
如何才能有效地找到激活胰腺癌免疫反应的“关键钥匙”？余先军教授、施思副教授团队致力于胰腺导管腺癌免疫抑制微环境的研究。
早期研究发现，与正常胰腺组织相比，半胱氨酸蛋白1(CRIP1)在肿瘤组织中的表现显著增加，与胰腺癌中免疫细胞的渗透密切相关。在进一步的动物实验中，小鼠胰腺原位移植瘤模型的实验结果表明，CRIP1可以促进骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）在CXCL1/5-CXCR1/2的介导下，诱导免疫抑制微环境的形成，抑制CD8+T细胞的渗透和抗肿瘤免疫的激活。
在实验过程中，研究小组通过小鼠胰腺原位移植肿瘤模型探索免疫药物联合改善肿瘤微环境的方案。在表达CRIP1的移植肿瘤中，CXCR1/2抑制剂SX-682抑制了MDSC的招募，从而促进了细胞毒性T细胞对肿瘤的渗透，显著减缓了小鼠肿瘤的生长。同时，在表达CRIP1的胰腺原位移植瘤中，PD-结合SX-682治疗，L1抑制剂能有效激活抗肿瘤免疫反应。
余先军院长表示，本研究首次发现富含半胱氨酸蛋白CRIP1在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用，结合CXCR1/2抑制剂治疗，可以增强高表达CRIP1胰腺癌的抗PD-L1治疗效果。为PD-L1抗体和CXCR1/2抑制剂的临床应用提供理论依据，使胰腺癌患者从免疫治疗中受益。
刘晓梦博士、唐荣博士、徐金主任医师是复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科的第一作者，余先军教授、施思副教授是共同沟通的作者。本研究得到了国家自然科学基金委员会区域创新发展联合基金项目、上海市科学技术委员会科技创新行动计划等基金项目的支持。
作者：唐闻佳 王广兆
编辑：唐闻佳
编辑：范丽萍
图片：受访者提供图片
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