通常免疫抑制的肿瘤微环境（TME）它可能会阻碍免疫逃避和对检查点阻断治疗的反应。STING通路的药理激活确实会产生免疫热TME，但全身交付可能会导致不可预测的脱靶炎症反应。
7月31日，浙江大学王杭祥团队《Nature Communications》上发表题为“上发表题为“Chemically programmed STING-activating nano-liposomal vesicles improve anticancer immunity"研究论文，研究结果为低效STING激动剂的再利用和结构优化提供了概念验证，以产生全身可注射的高效纳米治疗药物，解决其免疫逃逸机制。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40312-y
研究背景
01
使用免疫检查点进行阻断（ICB）抗PD-1 / PD-在各种癌症类型中，L1和抗CTLA-4抗体的癌症免疫治疗取得了显著的临床成功，并产生了持久而长期的治疗反应。然而，只有少数患者从这种治疗中受益。许多难以接近的肿瘤具有免疫学低温，其特征是免疫抑制因子的大量渗透，没有淋巴细胞的肿瘤渗透，从而逃避免疫监测。因此，大多数癌症对美国食品药品管理局批准的ICB抗体表现出压倒性的新的难治性。因此，迫切需要有效的免疫治疗方法，除了直接针对适应性免疫反应的方法外，有望使大量癌症患者受益。
基因刺激物干扰素（STING）对于启动抗肿瘤免疫至关重要的是，它是细胞内的信号传导受体，可以调节先天免疫途径。STING 内源性环二核苷酸 （CDN） 药理学激活，例如 2′，3′–环鸟苷单磷酸腺苷 （cGAMP），这促使诱导 I 型干扰素 （IFN） 还有其它促炎细胞因子。这进一步刺激了树突细胞（DC）交叉呈现活化和肿瘤抗原，逆转肿瘤免疫荒漠化。大量的努力集中在开发模仿内源性CGAMP15、16、17的CDN衍生物上。但由于代谢不稳定，全身给药后迅速清除，这些激动剂的疗效受到极大损害。
以上挑战促使人们研究STING激活系统，以传导和快速扩展其免疫治疗试验来对抗癌症。MSA-是最近开发的非核苷酸STING激活激活剂。尽管口服生物利用率低，细胞进入不足，但该药物已在动物研究中口服给药，但其抗肿瘤作用可能受到限制。假设羧基部分(10)在MSA-2分子上(-OH）通过合理的化学衍生化，可能是其与药物载体相容性差的原因。
研究进展
02
在这项研究中，我们开发了STING激活脂质体囊泡，用先天性抗肿瘤免疫药物捕获MSA-2前药物。这些吗啉（MP）通过不同的烃数调节型前药物实体的药物活化动力学，允许选择能够快速释放活性药物进行有效STING活化的候选药物。我们揭示了工程化STING激动剂前的脂质体（SAProsomes）非常强大的结构-活性关系可以优化适应性配方和体内抗肿瘤作用。值得注意的是，SAProsome在给予三阴性乳腺癌4T1和黑色素瘤癌B16F10模型(ICB治疗基本难治)时，引起了抗肿瘤免疫，建立了肿瘤持久缓解，术后无肿瘤生存和抑制转移负担。因此，本研究强调了通过脂质体递送优化的STING前药作为提高抗肿瘤免疫力的有前途的治疗方法的潜力。
干扰素基因（STING）激活脂质体囊泡（SAProsomes）用于增强抗癌免疫力的刺激剂。
合理设计脂质体制剂STING激活前药物
03
选择最近发现的非核苷酸STING激动剂MSA-2来测试我们药物设计的有效性。为了促进MSA-2脂质体配方的发展，我们最初使用不同长度的MP链烷醇作为改性剂，通过酯键构建了四种合成MSA-2衍生物（化合物1-4），然后使用质子核磁共振和高分辨率质谱法清楚地证实了它们的化学结构。我们试图通过使用MP的化学衍生化来降低MSA-2上羧基的极性，使以前的药物能够有效地组装成脂质体纳米囊泡。酯键易受酯酶催化肿瘤的水解作用，因此STING活化可原位释放化学未修改的激动剂。然后，我们研究了前药激活酯酶触发的MSA-2的机制。MSA-猪肝酯酶是一种前药（PLE）可调和接头长度依赖性水解动力学在存在下显示。虽然所有的前体药物都是37种 °C磷酸盐缓冲液（PBS）缓冲液耐水解，但大多数前体药物(~90%)在体外酯酶下存在30% 将min转化为化学未修改的STING激动剂。这些前药释放STING激动剂的伪一级速率常数（± s.d.）分别为31.9±0.3×10?3分钟?1（前药1）、23.9±3.5×10?3分钟?1（前药2）、64.1±0.2×10?3分钟?1.前药3和199.1±1.2×10?3分钟?1（前药4）。
接下来，我们测试了这些MSA-2前药组装成脂质体纳米囊泡（SAProsomes）的能力。母MSA-2分子不与脂质体组分混合，只在水溶液中产生沉淀物。相反，遵循纳米沉淀方案，MSA-前药1-4与脂质体成分高度兼容，对不同前药的负载效率为>90%。通过透射电子和冷冻电子显微镜观察，这些前体载药纳米颗粒形成了典型的纳米脂质体结构。此外，这些SAProsomes表现出适当的z平均直径~120 nm(通过动态光散射测量)和窄尺寸分布(如低多分散指数所反映)。除SAProsome-4外，所有SAProsomes都含有血清(20%，w / v）在缓冲溶液中保持足够稳定。
研究意义
04
虽然 STING 肿瘤中的激动剂给药可以降低全身毒性，但给药方式仅限于实体和肿瘤患者。我们的实验结果为低效STING激动剂的再利用和结构优化提供了概念验证，以产生全身可注射的高效纳米治疗药物，解决其免疫逃逸机制。此外，鉴于实验中观察到的前药3的口服活性显著改善，可以想象通过口服给药对该化合物的快速疗效进行评估。经过安全评估后，有必要进行前瞻性临床试验，用STING激活脂质体，单独或与其他免疫疗法联合研究优化。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40312-y
