终末期肾病（ESRD）是指肾功能不可逆转衰退的最终阶段，是由多种肾病引起的。近年来，ESRD在全球的发病率逐年上升，预后差、成本高，已成为严重危害人类健康、增加经济负担的公共卫生问题。2019年，全球慢性肾病发病率为13.4％，ESRD患者490.2万~708.3万人需要肾脏替代疗法。2008年，我国尿毒症患者超过150万，每年增长10万~15万人，严重危害人民健康。在造成医疗卫生系统巨大资源消耗的同时，给患者带来了沉重的疾病经济负担。
血液透析、腹膜透析和肾移植是ESRD患者的主要治疗方法。肾移植是替代疗法中恢复身体机能的最佳治疗方法。然而，由于器官供体短缺，后期免疫排斥反应较大，大多数患者不得不进行保守的透析治疗。血液透析是ESRD患者最常用的血液净化方法之一。随着合成透析膜的快速发展，临床应用了各种新的血液透析模式（如高效透析、高通量透析、血液透析过滤等），改善了患者的预后。维持性血液透析（MHD）可延长患者的生存期，但也可能发生与透析相关的长期不良事件，如活性氧（ROS）、最终的脂质氧化产物（ALEs）、C反应蛋白（CRP）当前应用的透析膜不能有效去除毒素积累并导致相关并发症时。
血液灌流是指在体外循环中结合某些物质表面去除血液或血浆中某些分子的治疗方法。它是肾脏疾病领域常用的体外吸附治疗方法之一。作为尿毒症透析患者常用的血液透析补充技术。新型树脂吸附剂能去除中分子量溶质、多肽等毒素，提高吸附剂的生物相容性。临床研究表明，ESRD采用新型吸附剂血液灌流与常规血液净化治疗相结合，可显著降低β2-微球蛋白浓度降低hs-CRP水平，有利于长期透析患者改善透析相关淀粉样变（DRA）。本研究采用Markov模型法，通过成本-效果分析，模拟ESRD患者接受常规血液净化和HA树脂血液灌流的疾病过程，评估不同治疗方案的经济性。
1 资料与方法
1.1 目标人群
本研究的目标群体是维持性血液透析的时间≥ESRD患者2年。实验组选择HA树脂血液灌流与常规血液净化治疗相结合，对照组选择常规血液净化治疗。
1.2 模型设置
构建Markov模型模拟ESRD的进展过程，计算不同治疗方案患者的疾病成本和质量调整寿命（QALY）。
血液净化是ESRD的主要治疗方法。随着血液净化技术的不断提高，维持性血液透析患者的生存率和生活质量不断提高，但心血管事件（CVD）发病率较高。因此，根据维持性血液透析自然病程的转移，参照国内临床卫生经济学专家的意见，结合状态间转移概率的可获得性，将模型结构分为无心血管事件（NCVD）、心血管事件发生（CVD）、死亡（death）三种独立状态，其中死亡为吸收状态，三种状态在同一患者的同一时期不可能存在。
在Markov模型中，患者首先进入无CVD事件状态，然后保持无CVD事件状态或进展为无CVD事件状态，或直接进入死亡状态（见图1）。结合临床试验中的干预计划，模型循环周期为26周，研究周期为终身。
1.3 参数来源
1.3.1 转移概率
HA树脂血液灌流与常规血液净化与常规血液净化治疗的转移概率相结合，计算出上海多中心临床试验的1407例患者数据。疾病状态之间的转化以事件发生率表示。由于研究时间与模型循环周期不一致，需要将概率转换为概率。治疗组和对照组CVD事件发生率转换公式：
r=-[ln(1-p1)/t1
p2=1-exp(-r·t2)
其中，P1是CVD事件在一段时间内发生的概率，T1是观察的时间长度，R是CVD事件的瞬时发生率，P2是CVD T2是模型的单个循环周期，状态进展到CVD状态的转移概率。假设患者从未有CVD状态进展到CVD的风险与年龄有关，因此增加与年龄相关的风险比（HR），也就是说，当患者年龄增加一岁时，心血管事件的风险就会增加，转移概率就会变成PNCTC·HR，人力资源值来自文献。
通过Sata14软件模拟生存分析计算其他状态间转移概率。根据是否发生心血管事件，将患者分组，并使用标准参数模型拟合每组患者的生存数据。根据赤池信息标准（AIC）、贝叶斯信息标准（BIC）、与K-M曲线和拟合曲线相比，临床合理性选择最佳拟合分布。根据最佳参数模型拟合结果，治疗组和对照组患者CVD事件的生存曲线服从weibull分布，未发生CVD事件的生存曲线服从lognormal和exponential分布。
1.3.2 成本
本研究包括直接医疗费用。许多研究表明，与腹膜透析相比，血液透析没有成本效果。本研究重点关注需要维持性血液透析治疗的患者，评估联合HA树脂血液灌流是否经济。研究表明，血液灌流的治疗成本包括血液灌流的治疗成本和血液灌流的材料成本，这只关注增加血液灌流所需的治疗成本。
在未发生CVD事件的患者中，试验组成本为血液灌流材料费和治疗费，对照组成本不计；CVD事件患者还需计算CVD事件、肺部感染、高血压等严重并发症的治疗费用。血液灌流的平均治疗费用按13个省24家试点医院290例门诊和临床费用计算，血液灌流材料费用按收费标准计算。
本研究包括心绞痛、心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭分级变化、心脏手术、中风（脑血管事故）、周围血管疾病。重要CVD事件的频率和发生率参数如表1所示。
重要CVD事件/并发症处理费=重要CVD事件/并发症单次处理费×发生频次×发生率。
其中，重要的CVD事件/并发症单次治疗费用来自患者费用数据分析。结合中国临床医生的研究，通过咨询临床专家获得频率，发生率来自上海多中心临床试验。
1.3.3 效用
在模型中，无CVD事件的生命质量效用值来自Oraluck Pattanaprateep 2018年慢性肾病药物经济学研究数据；心绞痛、心肌梗死、心力衰竭分级变化、周围血管疾病、中风（脑血管事故）等CVD事件的生命质量和效用值来自Evan W. Davies等研究数据。由于CVD事件中缺乏严重心律失常和心脏手术的生命质量效用值文献，本研究假设严重心律失常的生命质量效用值与心力衰竭分类相同，心脏手术的生命质量效用值与中风（脑血管事故）相同。死亡的生命质量效用值为0。见表2(略)数据基线值、范围、分布和来源。
2 结 果
2.1 基础分析
试验组的平均初始年龄为54.51±11.20岁时，所有患者在模型循环88个周期后死亡；对照组患者的平均初始年龄为56.41±11.60岁时，所有患者在模型循环67个周期后死亡，试验组患者的生存周期总体上长于对照组。以2021年中国人均GDP(80976元)的1~3倍为阈值，进一步分析两组Markov模型的成本-效果，判断结果的经济性。结果表明，与对照组相比，试验组患者健康产出增加1.02QALY，成本增加201366.67元；根据增量成本-效用分析，试验组的增量成本-效用比（ICER）为196992.12元/QALY，人均GDP(242928元)低于中国3倍，因此认为增加HA树脂血液灌流治疗对ESRD患者有一定的经济效益。
2.2 敏感性分析
2.2.1 单因素敏感性分析
对CVD事件发生率、生存分布参数、成本及其效用值、并发症单次处理成本和贴现率进行敏感性分析。结果表明，ICER对对照组CVD事件发生率最为敏感。当对照组CVD事件发生率在95%的信心范围内变化时，ICER的变化范围为138803.35~323099.32元/QALY；ICER对CVD事件发生率和未发生CVD事件的患者死亡率的分布参数（λ1ncvd)更敏感，在相应的模型中，试验组从未发生CVD事件进展到死亡状态的转移概率；ICER对效果贴现率、ESRD效用值和对照组CVD事件患者死亡率的分布参数（λ2cvd)相对敏感，对照组从CVD事件发生到死亡状态的转移概率(见图2)相应模型。
2.2.2 概率敏感性分析
通过1000次蒙特卡洛模拟，得到散点图，横轴代表每个散点的增量效果，纵轴代表每个散点的增量成本，斜率代表每个散点的ICER值(见图3)。结果表明，散点多在第一象限，表明试验组的效用优势明显，成本相对较高；斜线代表WTP是中国人均GDP的三倍 当散点在斜线右下方时，ICER值意味着人均GDP比中国低3倍。
绘制成本-效果可接受曲线（CEAC）进一步分析，横轴代表意愿支付阈值，纵轴代表ICER小于阈值的概率。在不同意愿支付阈值的情况下，两条曲线分别代表试验组和对照组更经济的概率(见图4)。结果表明，当意愿阈值为208563元时，HA树脂血液灌流与常规血液净化治疗相结合更经济的概率为50%；HA树脂血液灌流与常规血液净化治疗相结合，当意愿支付阈值为中国人均GDP(242982元)的3倍时，更经济的概率为52.1%。随着意愿支付阈值的增加，HA树脂血液灌流和常规血液净化治疗的可接受性逐渐增加，成为优势解决方案。
3 讨 论
血液净化是治疗ESRD的主要方法。2021年，国家卫生健康委发布《上海血液灌流在维持性血液透析患者中的临床应用专家共识》，推荐每月2~4次血液灌流。从经济的角度来看，按照常规意愿支付阈值，生命末期的治疗药物和手段往往被判定为不经济，ESRD也是如此。因此，国际上开始讨论采用不同的意愿支付阈值进行额外考虑。一些学者认为，生命末期的时间价值不同于整个生命周期的其他阶段。当患者濒临死亡时，时间价值会增加，不能简单地按常数比例计算。
本研究结果表明，与对照组相比，试验组多循环21个周期，患者的整体生存周期延长10.5年，增量成本-效果比为19692.12元。因此，当意愿支付阈值是全国人均GDP的3倍时，增加血液灌流治疗对ESRD患者有一定的经济效益。但目前国际上缺乏维持性血液透析治疗采用常规血液净化联合血液灌溉治疗大规模随机控制研究，多中心临床试验时间短，患者远期并发症数据不足，因此在Markov模型中，临床医生计算CVD事件频率和单次治疗费用数据，可能对研究结论产生一定影响。然而，经济评价主要关注研究对象之间的成本和结果差异。当两个方案事件相似时，成本差异较小，对结果影响不大；同时，本研究对重要CVD事件和严重不良反应的单次处理成本进行了敏感分析，未发现对研究结论有影响。
目前，ESRD已纳入全国31个省（区、市）重病统筹范围，血液灌流器已纳入全国85%以上城市门诊慢性病统筹范围。随着医疗保险政策的不断优化，ESRD患者的医疗负担将逐步减轻，血液灌流和血液透析治疗的经济性将进一步提高。此外，血液灌流操作简单，对设备要求低，无纯水透析条件，更有利于临床推广。
参考文献：略。
作者：赵昕锐1、王丹2、刘春平3、赵坤3、高晶磊3
作者单位：
1.中国药科大学国际医药商学院；
2.北京大学口腔医院国家口腔医学中心、国家口腔医学中心、国家口腔疾病临床医学研究中心、国家口腔数字医学技术和材料工程实验室；
3.国家卫生委员会卫生发展研究中心、国家药品卫生技术综合评价中心。
(原标题:赵昕锐、高晶磊等。 | HA树脂血液灌流结合血液透析治疗终末期肾病的成本-效果分析)
