全身性重症肌无力是一种罕见的慢性自身免疫性神经肌肉疾病，其特征是波动性肌肉无力和疲劳。病情加重不可预测，影响日常生活，甚至威胁生命，寻找有效治疗方法尤为重要。
当地时间2023年6月27日，洛利昔珠单抗（Rozanolixizumab）已获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性全身性重症肌无力（gMG）成人患者。
来自多伦多的Vera Bril教授及其团队以其Ⅱ期临床试验为基础[1]，在《柳叶刀·神经病学》发表了一项随机、双盲、安慰剂对照、适应性Ⅲ期研究 （MycarinG），旨在评估新药洛利昔珠单抗在全身性重症肌无力患者中的安全性和有效性，为患者治疗带来新的选择。
图1. 文章来源《柳叶刀·神经病学》[2]
新疗法面世，势在必行
传统疗法存在局限性
• 症状控制不足：AChR和MuSK自身抗体阳性的重症肌无力患者，常规治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇和非激素类免疫抑制剂治疗，但这些治疗并不能完全缓解所有患者的症状或改善功能，约15%的重症肌无力患者病情仍未得到充分控制。
• 副作用：例如感染风险增加、糖尿病、高血压等。
• 普遍推广性不足：例如静脉注射免疫球蛋白和血浆置换需要时间进行治疗和观察，因此需要专门的治疗中心，但这些配套并不普遍。
• MuSK自身抗体阳性患者的肌肉无力表现可能特别严重，比AChR自身抗体阳性亚型更容易影响吞咽和言语，并且可能对现有治疗方法（例如静脉注射免疫球蛋白）产生耐药性。
洛利昔珠单抗疗法可行性
• 在MuSK自身抗体阳性的全身性重症肌无力中，IgG4自身抗体与MuSK结合，扰乱神经肌肉传导。因此，减少IgG自身抗体是治疗全身性重症肌无力的一个可能治疗目标。
• 新生儿Fc受体（FcRn）是一种挽救和再循环机制。可通过防止溶酶体 IgG 降解来延长血清 IgG（包括致病性IgG自身抗体）的半衰期。• 洛利昔珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向FcRn的IgG结合区域，可逆地抑制IgG的回收和再循环，通过溶酶体降解途径加速IgG分解代谢，从而降低IgG浓度。
MycarinG：随机、双盲、安慰剂对照、适应性Ⅲ期研究
Vera Bril教授在在亚洲、欧洲和北美的81个门诊中心和医院进行该项临床研究。
纳入标准
• AChR或MuSK自身抗体阳性的全身性重症肌无力患者（年龄≥18岁，体重≥35公斤）。
• 重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分≥3分（非眼部症状），重症肌无力定量评分（QMG）≥1 分。• 已考虑接受静脉注射免疫球蛋白或血浆置换等额外疗法。
试验设计
患者被随机分配（1:1:1）分别接受皮下输注洛利昔珠单抗7mg/kg、洛利昔珠单抗10mg/kg 或安慰剂，每周1次，持续 6 周。根据AChR和MuSK自身抗体状态对随机分组进行分层。主要疗效终点：在意向治疗人群中评估MG-ADL评分从基线到第43天的变化。对所有随机分配的至少接受一剂研究药物治疗的患者，进行治疗引起的不良事件（TEAE）评估。
图2. 临床试验设计流程与纳入排除概览
新药证实安全有效
2019年6月3日至2021年6月30日期间，研究对300名患者进行了资格评估，其中200名患者入组，179 名（90%）患者AChR自身抗体阳性，21名（11%）患者MuSK自身抗体阳性。
终点指标评分
研究结果显示，洛利昔珠单抗7mg/kg[最小二乘均值-3.37（SE 0.49）]和洛利昔珠单抗10 mg/kg[-3.40（0.49）]组比安慰剂组[-0.78（0.49）]的MG-ADL评分（从基线到第43天）降低幅度更大。
表1. 从基线到第43天的主要和次要疗效结果的变化
与安慰剂相比，两个洛利昔珠单抗组的MGC和QMG评分从基线到第43天的变化在统计学上均有显著改善（图3）。
另外，重症肌无力症状PRO量表评分也显著改善。该MycarinG 包括一种新型PRO，即重症肌无力症状PRO。该测量与现有PRO测量相比，能更详细地评估包含肌肉无力疲劳、身体疲劳、延髓肌肉无力以及身体疲劳的评估，这是其他重症肌无力临床结果评估中所没有的。洛利昔珠单抗在统计上显示与安慰剂相比，在上述所有三个方面都有显著改善。
研究团队指出洛利昔珠单抗早在第8天就使IgG浓度迅速降低，这与疗效终点的改善相关，并且贯穿整个治疗期，最后于第99天回到基线水平。
图3. 主要和次要终点指标统计图
通过终点指标解读，研究团队指出应用7mg/kg和10mg/kg剂量的FcRn抑制剂洛利昔珠单抗治疗，在全身性重症肌无力患者中具有一致的临床疗效，两种剂量通常耐受性良好。接受洛利昔珠单抗治疗的大部分患者达到了MG-ADL改善至少2分，QMG和MGC至少3分，并且洛利昔珠单抗组中超过四分之一的患者实现了最低程度的症状（MG-ADL分数为0或1），较基线平均MG-ADL 8.3分有所提高。
治疗出现不良事件（TATE）
两个洛利昔珠单抗组之间，出现TEAE的患者比例相似，高于安慰剂组（表2）。大多数TEAE为轻度至中度。最常报告头痛、腹泻、发热和恶心。
头痛：洛利昔珠单抗组比安慰剂组报告的头痛更多，最常发生在第一次输注后。严重头痛可通过非阿片类镇痛药得到很好的控制，所有患者均完全康复，没有后遗症。没有患者出现严重头痛复发。洛利昔珠单抗7mg/kg组中的一名（2%）患者因严重头痛而停药，洛利昔珠单抗10mg/kg组中的一名（1%）患者出现严重头痛，但并未导致治疗中断、改变剂量或停药。
表2. 不良反应事件发生率
感染：洛利昔珠单抗7mg/kg组[10例（16%）]和安慰剂组[13例（19%）]的感染率相似，但洛利昔珠单抗10mg/kg 组的感染率较高[21例（30%）]。洛利昔珠单抗组均未发生严重或严重感染，安慰剂组发生1例（2%）严重感染（COVID-19肺炎）。
其他：洛利昔珠单抗7mg/kg 组和安慰剂组中出现严重TEAE的患者比例相似，但洛利昔珠单抗10mg/kg组中的比例较高。洛利昔珠单抗7mg/kg组（因为关节痛和头痛停药）和安慰剂组（因为重症肌无力和重症肌无力危象停药）中导致停药的TEAE比例也相似，但洛利昔珠单抗10mg/kg组（因为腹泻、上腹痛、呕吐、口腔疱疹、转移性鳞状细胞癌、瘙痒和深静脉血栓形成停药）较高。
过敏反应等皮肤症状：没有发生严重的超敏反应或过敏反应。皮下输注耐受性良好，没有严重的注射部位反应。注射部位反应的频率较低[洛利昔珠单抗7mg/kg组有4例（6%），10mg/kg组有4例（6%），安慰剂组有2例（3%）]。除注射部位皮疹外，没有超过1名患者发生注射部位反应TEAE，仅洛利昔珠单抗7mg/kg组中有2名（3%）患者报告有注射部位皮疹（1名患者与治疗相关）。
生命体征测量、心电图、血液学、临床化学和尿液分析实验室结果随着时间的推移保持稳定。
上述结果表明，相较于传统治疗重症肌无力的广谱免疫抑制剂和皮质类固醇产生的严重副作用，洛利昔珠单抗显示出了较好的应用前景。
小结
MycarinG是目前最大规模的重症肌无力临床试验。该试验的优势之一包括重症肌无力症状PRO量表评分的使用，这对于指导治疗转化具有重大临床意义。且通过该临床试验证实了洛利昔珠单抗抑制FcRn作为全身性重症肌无力的治疗方法。
但是，全身性重症肌无力的研究之路并未停歇，更长治疗周期和更多其他药物的研究依然需要，随着洛利昔珠单抗的成功获批上市，我们也相信将来其他新的靶向治疗必将为全身性重症肌无力患者的治疗提供更多选择。
参考文献：
[1] BRIL V, BENATAR M, ANDERSEN H, et al. Efficacy and safety of rozanolixizumab in moderate to severe generalized myasthenia gravis: a phase 2 randomized control trial [J]. 2021, 96(6): e853-e65.
[2] BRIL V, DRUŻDŻ A, GROSSKREUTZ J, et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study [J]. 2023, 22(5): 383-94.
