白藜芦醇(REV)它是一种具有抗肥胖作用的天然多酚。然而，由于其生物利用率低，缺乏明确的膜结合或核受体，其机制尚不清楚。Pang及其同事报告说，REV- 1干预(REV- 1)改变肠道微生物群和胆汁酸谱，导致farnesoid X受体(FXR)清道夫受体B类1的抑制(SR-B1)乳糜分泌的衰减。这突出了肥胖和糖尿病治疗肠道微生物组和肠道SR-B1的潜力。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40167-3
研究背景
01
这些有益机制尚未完全澄清，部分原因是生物利用率差。有趣的是，80%的REV口服后到达肠道，并在鼠肠粘膜中停留24% 小时。这表明肠道是REV的主要部位。此外，REV通过神经网络和DSirt1作用于十二指肠，提高了肥胖糖尿病大鼠的胰岛素敏感性，减少了肝脏葡萄糖的产生。
有趣的是，REV给药导致肥胖小鼠肠道菌群组成发生显著变化，其特点是Turicibacteraceae， Moryella, Lachnospiraceae和Akkermansia的相对丰度降低，拟杆菌和拟副杆菌的相对丰度增加。将REV喂养小鼠的粪便移植到口服REV的小鼠身上，足以重现口服REV喂养小鼠的葡萄糖调节改善。总之，这些数据表明，肠道微生物群的变化对REV非常重要。因此，继续探索REV如何发挥这些有用作用的研究非常流行。
研究过程
02
REV-1.靶向肠道菌群/1CDCA/SR-B1轴抑制乳糜颗粒分泌
在这篇文章中，Pang和他的同事发现高脂肪饮食(HFD)给REV挑战小鼠 - 1 八周后，通过减少甘油三酯，乳糜颗粒的分泌减少(TG)富含TG脂蛋白的含量和分离(TRL)由48水平的载脂蛋白决定。此外，REV - 11减少了空肠中清道夫受体B类1(SR-但在肝脏中没有B1)的表达。为了进一步联系肠道SR-B1和REV - 1.在肠粘膜特异性SR-B1中的作用 KO (iScarb1−/−)在小鼠中进行了实验。同样，在HFD喂养的iScarb1fl/fl小鼠中，8周的REV- IScarb11疗程减轻了体重增加，提高了葡萄糖和胰岛素的耐受性−/−小鼠没有。重要的是，iScarb1在食用HFD后−/−小鼠空腹和餐后血浆TG积累较低，TRLTG和ApoB48水平较低。然而，REV - IScarb1−/−这些参数并没有在小鼠中进一步减少。结果表明，肠道定位的SR-B1是REV - 目标是减少乳糜颗粒分泌，改善能量稳态。
有趣的是，Caco-2细胞暴露在纯白藜芦醇化合物中，没有观察到SR-B1和乳糜颗粒分泌的抑制。然而，由HFD和REV-1无菌小鼠粪便提取物孵化的Caco-2细胞的SR-B1和乳糜颗粒分泌水平明显低于未经REVHFD喂养的小鼠粪便提取物孵化的细胞。结果表明，REV-一对SR-B1的抑制作用涉及肠道微生物群。移植从REV-1处理的小鼠到HFD小鼠的粪便微生物群(FMT)，从载体处理的小鼠粪便微生物群移植(FMT)相比之下，餐后TG水平和空肠SR-B1表达降低。16s核糖体DNA测序显示，REV - 11降低了胆汁盐水解酶的产生(BSH)乳杆菌、双歧杆菌、梭状芽胞杆菌和肠球菌是微生物群的密度。反过来又降低了粪便BSH的活性，粪便鹅去除了胆酸(CDCA)与降低水平有关。包括CDCA在内的BSH能催化共轭胆汁酸水解成去共轭胆汁酸。CDCA是一种天然的法内甾体X受体(FXR)Caco-2细胞中SR-B1的转录可以提高兴奋剂。此外，FXR抑制剂Gug (Guggulsterone)阻断了CDCA诱导的Caco-2细胞中SR-B1的表达，表明FXR足以使CDCA提高肠道SR-B1的水平。可以预见，GW4064(一种有效的FXR激动剂)的长期治疗进一步增加了餐后进食HFD的小鼠TG、TRL-TG和TRL-ApoB48水平，空肠(而不是肝脏)SR-B1表达。GW4064也阻断了REV- 抑制这些参数。综上所述，这些结果表明肠道微生物群- CDCA- FXR -SR- B1信号级联有助于REV - 代谢作用1。
研究成果
03
肠道微生物群调节宿主代谢，肠道微生物紊乱和肥胖糖尿病有关。胆汁酸(BA)它是宿主衍生和微生物修饰的代谢物，在调节葡萄糖和脂质稳态方面起着重要作用。人体内的初级BA、胆酸(CA)和CDCA，或者在小鼠体内α/β-胆酸(α/β - MCA)，它们由肝脏中的胆固醇合成，与甘氨酸或牛磺酸结合，然后释放到肠道，促进营养物质的吸收。肠道微生物将BA代谢成不同的衍生物。例如，通过微生物BSH将组合碱基连接到偶联，CDCA等初级碱基被微生物7连接α-羟基类固醇脱氢酶(7α-HSDH)熊去氧胆酸等二级碱基转化为熊去氧胆酸(UDCA)，或被7α-去羟化酶转化为石胆酸(LCA)。这种细菌代谢改变了BA的生物利用和生物活性，从而影响了代谢反应。Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5)和FXR是BA受体，它们介导BA对脂质和葡萄糖稳态的影响。调节胰高血糖素样肽-1FXR和TGR5 (GLP-1)调节葡萄糖代谢的水平。相反，BA可以直接或间接地调节肠道微生物组成，激活肠道先天免疫基因。因此，微生物对BA的修饰会影响宿主的新陈代谢，从而导致BA受体信号传输和微生物群组成的变化。
通过改变肠道微生物群的共生关系和微生物BA代谢，降糖药物，如二甲双胍、姜黄素和小柏碱，部分发挥了有益作用。2型糖尿病(T2)新诊断的二甲双胍治疗D)对患者肠道内容物进行宏基因组学和代谢组学分析，发现肠道糖coursodeoxycholicholic acid (GUDCA)脆性芽孢杆菌丰度降低，水平升高。BSH活性降低伴有肠道FXR信号抑制，表明脆弱芽孢杆菌可以改善二甲双胍的新陈代谢- GUDCA -介导肠道FXR轴。易碎芽孢杆菌的定植进一步加剧了HFD方案引起的代谢紊乱。此外，脆弱芽孢杆菌逆转了二甲双胍治疗小鼠葡萄糖代谢的改善。Shin等人发现，用二甲双胍喂养的HFD喂养的小鼠比喂养HFD的对照组小鼠显示出更高的粘液降解细菌Akermansia丰度。口服嗜粘阿克曼氏菌，不含二甲双胍的HFD喂养小鼠，可显著提高糖耐量，减少脂肪组织炎症。鉴定和干预肠道关键微生物及其代谢酶是证明肠道微生物功能的关键，具有重要的临床转化价值。受肠道微生物影响，姜黄素促进了UCP1依赖的产热，改善了HFD诱导的肥胖。此外，姜黄素改变BA代谢，增加循环脱氧胆酸(DCA)以及LCA的含量，两者都是TGR5的配体。BBR处理改变了肠道菌群的组成，抑制了溴瘤球菌对DCA的生物转化，降低了肠道FXR的活性。有趣的是，BA信号被证明可以介导热量限制(CR)治疗效果。CR改变了微生物群，导致血清胆汁酸谱不同，其特征是非12α-羟基化胆汁酸、UDCA和LCA减少。因此，特别是肠道微生物群和BA信号可能会在T2D治疗中找到一席之地。
其他微生物代谢物，如短链脂肪酸(SCFA)、支链氨基酸、琥珀酸、消炎丙酸和内源性大麻素都参与了介导宿主代谢的细菌调节。报告指出，补充REV-1增加了小鼠粪便中的丁酸球菌，Ruminococcus_1和Roseburia的丰度，它们是SCFA的产生者。同样，在T2D患者中，二甲双胍治疗显著改变了包括醋酸盐增加在内的循环SCFA，这与空腹胰岛素减少有关。肠AMPKα1.通过改变肠道微生物群和代谢物，特别是甲基乙醛，改变能量消耗和棕色脂肪产热。AMPK处理二甲双胍α1fl/fl小鼠循环甲基乙二醛水平明显降低，AMPKα1-IKO小鼠循环甲基乙二醛水平明显降低。
尽管如此，未来还有一些重要的问题需要研究。例如，肠道微生物群如何参与BA稳态反应REV？ - 1.在复杂的生理和病理生理环境下，还需要进一步的研究来确定CDCA-FXR和SR-B1之间的关系。特异性小鼠系列的肠道FXR组织将有助于描述与REV-1效应相关的肠道FXR效应。最后，人类和啮齿动物的BA本质上具有不同的物种和信号特征，这需要额外关注正确的解释和翻译结论。
总之，Pang及其同事的研究为确定饮食多酚等药物对肠道微生物群和BA信号级联的潜在统一代谢提供了新的途径。
潜在的统一机制是肠道微生物群和胆汁酸调节代谢
参考资料：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40167-3
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
(原标题:一药多用！这种天然药物可以预防和治疗糖尿病、癌症、肥胖等疾病。)
