近十年来，肠道菌群似乎已成为疾病治疗的“通用目标”，但专家认为，相关研究仍处于早期阶段，应适度冷却过热行业，在薄弱的基础研究环节下更加努力。
根据本月《自然医学》发表的“全球首例”临床试验结果，来自加拿大的学者首次在癌症一线治疗中引入粪细菌移植（FMT)，在晚期黑色素瘤患者中证实了该疗法的安全性，并有望改善对PD-1免疫治疗的反应。
研究人员通过从健康捐献者那里收集粪便并在实验室进行筛选，为患者口服“粪便胶囊”，希望体内肠道菌群处于对抗肿瘤的最佳状态。结果表明，20%的患者肿瘤完全缓解，整个实验组的客观缓解率达到65%。
不仅仅是“粪便抗癌”、“粪便抗抑郁”、“抗炎性肠病”、“抗老年痴呆症”。。。随着微生物组学的发展，近十年来，似乎所有的疾病都开始与肠道菌群相关。统计数据显示，2021年粪便移植临床试验广泛分布于传染病（32.6%）、胃肠道(23.8%)、皮肤科(14.4%)和肿瘤学(12.7%)等领域。
是炒作还是希望？2019年，《自然医学》发表评论称，微生物群研究正在蓬勃发展，有些人甚至开发了“智能厕所”，可以将粪便细菌计数发送到手机上。现在我们需要更仔细地解释结果。
美国微生物科学院fellow、新泽西州立罗格斯大学讲座教授赵立平告诉“医学界”，由于技术门槛低，粪便移植热并不奇怪，“我们蜂拥而至，在低水平临床应用中重复，有很多不均衡，甚至矛盾，但很少有人深入，基本问题清楚。因此，粪菌移植的普及对整个领域的健康发展产生了负面影响。
“粪便抗癌”试验如何评价？
“粪便抗癌”是近年来粪菌移植在疾病治疗中探索的关键方向之一。
早在2013年，来自法国和美国癌症研究所的两个研究小组就发现，一些癌症治疗依赖于肠道微生物，然后激活免疫系统。”学术界开始关注肠道菌群可能会影响癌症免疫治疗的效果，包括使用抗生素后免疫治疗的效果，促进了“粪便癌症”研究的发展。”赵立平说。
黑色素瘤作为一种高度恶性肿瘤，虽然只占皮肤癌的1%，但却导致80%以上的患者死亡。晚期患者平均生存期增加到6年以上，直到PD-1等免疫检查点抑制剂出现，但仍有大多数患者治疗效果差或治疗后耐药。
在上述研究中，加拿大学者招募了20名晚期黑色素瘤患者。在常规PD-1抑制剂(O药和K药)治疗前一周，医生首先要求每位患者口服约40个粪细菌胶囊，每个胶囊含有约80至100毫克健康捐献者的粪细菌制剂，然后进行常规一线治疗。
结果表明，20名患者中有4人完全缓解，9人部分缓解，2人病情稳定6个月以上，客观缓解率和临床效益率分别为65%和75%。这比历史数据要好——在之前的CheckMate067试验中，单药O药的客观缓解率为44%。
分析还发现，所有接受粪便移植的患者都产生了与捐赠者肠道分布相同的菌株。其中，有反应者的菌群得到维持，无效者无一例外，随着时间的推移，肠道菌群在体内恢复原状。
集美大学海洋食品与生物工程学院副教授、中国生物理学会肠道菌群分会委员张正晓告诉“医学界”：“本研究的总体设计相对完整。它不仅探索了粪便细菌移植的临床效果，而且分析了一些免疫因素。
“但研究的缺陷也很明显。首先，样本量太小，没有说服力。”张正骁说：“其次，没有明确给药时间和频率的影响，供体与受体之间肠道菌群的生物相容性，也没有明确定植菌株的作用机制。”
事实上，张正骁提到的这些问题在粪便细菌移植领域普遍存在。统计数据显示，截至2017年底，全球约有4万例粪便细菌移植。2019年，全球注册了280多个粪便细菌移植临床研究项目。然而，在蓬勃发展的业务背后，很少有人对其机制进行清晰的研究，临床试验中也缺乏高质量的有效数据。
“近年来，粪便移植直接用于临床治疗，远远领先于基础研究。在某些疾病中，甚至肠道菌群与疾病之间的因果关系也不清楚，这实际上是有风险的。”张正晓说。
赵立平告诉“医学界”，“例如，上述研究确实反映了粪便细菌移植在肿瘤治疗中有一定的前景，但它只是一个小样本，非随机控制的I期临床试验。总的来说，无论是癌症还是其他疾病，我认为粪便细菌移植都没有出路。由于缺乏明确的目标，它毕竟只是过渡期的产物。”
肠道菌群一夜之间成为“万能靶点”
去年，“粪便移植”领域发生了两件大事。首先，去年11月30日，FDA批准了18岁及以上难梭菌复发感染患者的第一款粪便移植产品RBX2660。今年3月26日，同样适应症的FDA再次批准了SER-109，这是第一个批准的口服粪便胶囊。
这两种药物的批准被认为是“微生态制药轨道的破冰”。长期以来，粪便细菌制剂不被认为是一种医疗产品，曾被认为是一种“民间处方”，并以高价出售明星粪便。直到2013年2月，粪便细菌移植首次被写入困难梭菌感染（CDI）当年11月，《时代》杂志评为“十大医学突破”之一的治疗指南。
“目前，对粪便移植的最彻底的研究是治疗困难的梭菌感染。其原因之一是肠道菌群的生态紊乱。”张正晓说。然而，自2013年左右以来，粪便移植的适应症探索开始迅速增长。许多权威杂志发表了《科学》、《自然》和《细胞》的相关研究，肠道菌群似乎立即成为“通用目标”。
在看似无关紧要的自闭症领域，在提出“肠脑轴”的概念后，一些研究表明，自闭症患者和健康患者之间的肠道菌群组成存在显著差异。一些动物实验还发现，在给老鼠喂食自闭症儿童的肠道菌后，它们诱导老鼠患自闭症。
根据一系列的研究结果，自2019年以来，山东、福建、上海等地的许多医疗机构已经启动了“粪便细菌移植治疗自闭症”的临床项目，想要加入该小组的患者一度无法获得数量。2021年8月30日，在上海市卫生委员会发布的《上海市菌群移植技术管理规范》中，自闭症、情绪障碍、多动症、抽搐被纳入探索粪便细菌治疗的精神系统疾病的范畴。
各种论文呈井喷式增长，在“pubmed根据“肠道菌群”的检索，相关研究从2011年的248篇上升到2021年的8660篇:肠易激综合征患者经粪便移植治疗后，排便功能有所改善；在代谢综合征患者中，一些小样本研究表明，粪便移植后胰岛素敏感性增加；病例报告发现，粪菌移植在严重多发性硬化症、危重症多器官功能障碍甚至新冠肺炎感染患者中都表现出一定的疗效。
在炎热的背后，张正晓认为，其中一个原因是许多疾病仍然缺乏适当的治疗方案。”例如，代谢综合征中的过度肥胖通常是创伤性的胃切除术。因此，学术界希望在实践中找到一些低成本、有前途、安全有效的治疗方法。”
“但除了CDI的公认治疗外，粪便细菌移植对其他疾病的疗效几乎存在争议，但程度不同。”张正晓说。争议不仅来自因果关系，“例如，粪便细菌移植治疗慢性免疫介导疾病，这种慢性免疫介导疾病的病因复杂，不能完全解释单一的肠道菌群失衡，肠道微生物影响病理的时间窗口也难以判断。”张正晓说。
赵立平还认为，要认真对待各种结果中的“有效性”，“样本扩大后疗效不稳定，不同人群差异化程度高是很常见的。”有很多所谓的 “相关分析”表明患者和健康人有不同的菌群。但是不同是导致不同的疾病还是不同的疾病？如果我们不继续研究，结果就失去了意义。”
此外，由于事故的发生，安全问题也被放在桌子上。2019年，美国一名血液疾病患者在粪便胶囊治疗后感染了捐赠者粪便中多种耐药大肠杆菌的死亡。因此，FDA紧急停止了一系列相关的临床试验，引发了学术界对粪便移植安全和技术实施监督的思考。
是时候“冷却”过热的粪菌了
粪便移植是一种“治疗所有疾病”的通用疗法，还是泡沫堆积下的昙花一现？赵立平认为，肠道菌群作为一个整体生态系统，在结构受损后会加重各种疾病，理论上没有问题。然而，在某一领域，应通过大规模的测序和合理的数据分析和机制性研究来确定是什么细菌和引起的特定疾病。
“现在的问题是，没有找到真正在不同疾病中工作的菌株，所以我们无法摆脱对粪便供应商的依赖。无论是直接用粪便做悬浮液，还是冻干后做胶囊，安全风险和效果都是不可避免的。”赵立平说。回到基础研究，大多数实验室使用的关键技术仍然非常粗糙。
例如，在粪便菌群的数据分析中，赵立平指出，最常用的方法是将数据库中已知的菌株序列与粪便中提取的序列进行比较。然而，肠道菌群的研究历史并不长。粪便中大量的序列代表未知的细菌，这在数据库中是不可用的。研究人员无法对其进行分类和设置功能，这些序列数据将直接丢弃。这是大数据分析中常见的信息丢失问题。“别人没研究过就不研究，那么如何找到真正的活性菌株呢？”
“在相同的疾病中，相同的“种子”或相同的“属性”，有些文章说与疾病正相关（有害细菌），有些负相关（有益细菌），有些说无关，归根结底，早期大数据分析发生了‘信息扭曲’，一堆误差层层叠加，最终导致‘临床错觉’。在操作中仍有许多类似的问题，但几乎每篇论文都在重复同样的错误。”
“我一直在提倡不依赖现成数据库的分析方法。从大数据本身开始，我们可以通过人工智能和其他技术找到规则。”赵立平说：“最终，它应该分离活菌药物，而不是满足于直接向患者使用粪便制剂。就像运气一样，我期待着发挥作用。”
张正晓还认为，肠道菌群的研究仍处于早期阶段，应给予更科学、更严谨的批判性思考，在薄弱的基础研究环节下做出更多的努力。
“在理解粪便移植的早期阶段，机器学习和人工智能预测模型可以用来识别受众和供应商的微生物学特征，从而预测治疗的有用性、结果和安全性，有助于将其发展成生物标志物，并在后期应用于个性化的诊断和治疗。张正晓指出，临床试验也需要更严格的设计，应满足随机控制，同时进行数月、数年的随访，调查治疗的稳定性和长期安全性。
“此外，这一领域将在未来的生态理论中进行更深入的探索，包括供体微生物移植后与患者微生物的融合和竞争，以及饮食等环境因素的相互关系，这将决定粪便细菌将如何成为药物和药物。以生态理论为指导，我认为未来将在粪便细菌治疗中发挥重要作用。”张正晓说。
指导专家
赵立平 美国微生物科学院fellow、新泽西州立罗格斯大学讲座
张正骁 中国生物理学会肠道菌群分会成员集美大学海洋食品与生物工程学院副教授
参考文献：
1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0
2.https://www.clinicaltrialsarena.com/comment/microbiome-therapeutics-immuno-oncology-agents/
3.https://mp.weixin.qq.com/s/Z39miagis8sNmAUtcSJdof
(原标题:完全缓解！完成世界上第一次粪菌癌症治疗临床试验是未来的方向吗？)
