结直肠癌（CRC）肿瘤干性与CRC复发和无法治愈有关，缺乏有效的治疗靶点和药物。甘氨酰胺核糖苷酸转化酶（GART）在各种恶性肿瘤中起着重要作用。
2023年7月13日，南京中医药大学杨烨、顾春艳、山东中医药大学崔兴在Advanced中联合通讯 Science 在线发表题为“在线发表”GART Functions as a Novel Methyltransferase in the RUVBL1//β-Catenin Signaling Pathway to Promote Tumor Stemness in Colorectal Cancer"研究论文。为了开发新的治疗方法，本研究旨在确定GART增强CRC细胞干性的潜在机制。GART水平的提高与CRC患者的不良预后有关，促进了CRC细胞的增殖和迁移。GART表示，增加的CD133+细胞在体外和体内具有更高的肿瘤和增殖能力。
GART具有位于E948位点的新型甲基转移酶功能。GART还通过其K7位点的甲基化来增强RuvB样AAA ATPase 1(RUVBL1)稳定性，激活Wnt//β-catenin信号通路诱导肿瘤干燥。培美曲塞（PEM）它是一种靶向GART化合物，与其它化疗药物结合使用，可以极大地抑制PDX模型和CRC病人的肿瘤生长。本研究证明了GART的新型甲基转移酶功能和GART/RUVBL1/β-连环蛋白信号轴在促进CRC干燥方面的作用，并表明PEM可能是治疗结直肠癌的潜在药物。
结直肠癌（CRC）它是世界上第三大常见的恶性肿瘤，约占每年确诊癌症和癌症相关死亡病例的10%。治疗奥沙利铂、氟尿嘧啶、卡培他滨等化疗药物可延长患者的生存期，但部分结直肠癌患者最终会复发。值得注意的是，越来越多的证据表明结直肠癌的肿瘤干细胞（CCSCs）与发生、复发和化疗耐药有关。
CCSC具有自我更新、高异质性和转移能力，能加速CRC的进步。CD133是CCSC的生物标志物，据报道，与CD133+ 与CRC细胞相比，CD133- CRC细胞更容易转移。研究表明，使用CD133作为抗体中和治疗的目标，或与其他化疗药物一起使用，在一定程度上可以达到良好的CRC治疗效果。不幸的是，CD133抗体的发展还没有达到临床阶段。因此，迫切需要进一步开发CCSC的治疗方法。通过Wnt//CCSC通过Wnt/CCSCβ-连环蛋白，Notch和TGF-β调整信号通道的异常激活。Wnt/β-连环蛋白信号通道在调节正常肠道干细胞的生理功能和稳态方面起着关键作用，但Wnt/β-连环蛋白信号通路的异常激活驱动CRC的发生，并通过CCSC促进CRC的维护和发展，表明目标Wnt//β-连环蛋白轴可能是CCSC治疗的替代品。
GART甲基化RUVBL7的K1位点抑制RUVBL1泛素化(摘自Advanced) Science ）
据报道，三氧化二砷（ATO）它是一种治疗急性早幼粒细胞白血病的小分子药物（APL）它不仅促进了肿瘤细胞的分化和凋亡，而且有效地消除了APL干细胞。ATO还通过靶向CSC治疗结直肠癌、肝细胞癌、肺癌、胶质母细胞瘤等实体肿瘤。已研究的蛋白质组微阵列实验表明，甘氨酰胺核糖核苷酸转化酶（GART）与ATO紧密结合。GART是从零开始合成的关键叶酸辅酶，催化甘氨酰胺核苷酸转化为甲酰甘氨酰胺核苷酸，从而影响DNA复制核苷酸的形成。在结直肠癌等实体肿瘤中，GART的表现很高，表明GART可能与各种恶性肿瘤的发生密切相关。
本研究旨在探讨GART甲基转移酶的新功能及其调节CRC干性的机制。此外，作者还插入了培美曲（PEM, 联合使用靶向GART甲基转移酶中心的化合物)和化疗药物，观察CRC患者来源的异种移植（PDX）治疗模型小鼠和病人的效果。
参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301264
（原标题：Advanced Science | 南京中医药大学杨烨/顾春艳合作发现结直肠癌干性新机制和潜在治疗靶点)
