阿尔茨海默病协会2023年国际会议（AAIC）中，来自梅奥Clifford中心的行业巨头 Jack分享阿尔茨海默协会是美国国家衰老研究所（NIA-AA）最新修订的阿尔茨海默病（AD）指南草稿(以下简称修订版NIA-AA指南)[1]）。新修订的NIA-AA指南有哪些重点？“医学界神经病学频道”专门策划，跟随本次Jack教授是修订版NIA-AA指南的主要起草者之一，带领读者走近国内首次详细解读。
还得到了老干的支持：修订版NIA-AA指南
哪些地方没有改变？
在本次修订中，2011、2012年和2018年NIA-AA指南的经典核心观点得到了传承：从底层生物学(病因学)概念中独立开放综合征(临床可识别的损害)，强调AD是通过生物学概念定义的。这一核心观点显示了NIA-AA认知AD的底层逻辑——即使出现相关症状，症状也是疾病的结果，而不是诊断疾病所必需的。因此，对于AD患者，也应强调通过特异性生物标志物诊断疾病。
同时，AD的主要证据应来自组织病理学的结果，即使早期机制尚不清楚，这些变化也存在于无症状的情况下。此外，NIA-AA认为AD相关的临床综合征也可能发生在其他非AD疾病中，因此AD不能仅凭临床表现进行诊断。相反，即使病理生理过程相似，AD也可以有不同的形状。最重要的是，AD是一个连续的病理过程，而不是一个独立的病理生理阶段。杰克教授指出，许多退行性神经病变的概念在过去是混淆的，这阻碍了预防和控制研究的繁荣，因此必须明确疾病的定义。
图1.AD是一个连续的病理生理过程[2]
千呼万唤开始出来：
NIA-AA指南为何更新？
2018年NIA-AA研究框架[3]发布时，AD还没有获批特效治疗，现在已经获批治疗。靶向治疗的出现大大拓宽了临床前景，这就要求生物标志物分类、AD诊断和分期付款的概念一致。因此，过去只需补充研究标准，以满足研究和临床管理的双重需求。其次，当年还没有开发出诊断性能优异的血浆生物标志物，现在已经沧桑了。而且随着认知的深入，人们发现在很多情况下，图像和血液生物标志物是无法替代的，新修订版本的出现势在必行。
更多的东西可以添加：
ATN系统更新传统的生物标志物
AT（N）标准是AD的分类系统，可以用来描述大脑中特定病理变化的程度和分布，主要基于淀粉样斑块三个主要病理特征（amyloid plaques，A）、神经纤维缠结（tau tangles，T）和神经损伤（neuronal injury，N）。在这次新修订中，在这个基本指南的写作小组中增加了三种新的生物标志物分类：用于描述炎症/免疫机制，以及基于病理学的非AD概念，即血管性脑损伤 (vascular brain injury , V) 突触核蛋白病 (synuclein pathy , S)。Jack教授承认，生物标志物分类的更新是整个修订工作的主题。
图2. 适用于临床实践中的AT（N）VS分类系统(*脑脊液检查)
在此基础上，修订版NIA-AA指南认为AD可以通过AB42/40等任何异常核心AD生物标志物进行诊断、p-tau、PET淀粉样蛋白、tau PET等。Jack教授强调，修订后未指定生物标志物的参考值，准确标准应等待学术研究明确，这对诊断准确性具有很大的挑战，因此，《NIA-AA修订指南》提出了三项防止误诊的保护措施：
■ 1.只有经过严格验证的生物标志物(血、脑脊液或 PET）可应用于临床诊断
■ 2.建议保守解释所有生物标志物阈值附近的结果
■ 3.生物标志物不应单独使用，一切应以临床为导向
比如混沌重的区别:
AD分期修订版NIA-AA指南
在确定诊断的基础和标准后，AD的分期付款自然会进入视野。杰克教授强调，AD分期付款只适用于通过异常核心生物标志物诊断疾病的患者。如果没有诊断，分期付款将毫无意义。修订提供了两套生物分期付款和临床分期付款标准，前者由生物标志物决定（图3）
图3.生物分期AD
临床分期，本次修订增加了0期概念，即无症状但有确定的相关基因突变，生物标志物正常。图4显示了两个阶段之间的关系。图4显示了一种综合分期付款方法。杰克教授说，对角线上方的个体临床表现比预期的生物分期付款要差，而下面可能是由于特殊的认知储备或大脑弹性。这种分期付款可能有点复杂，但杰克教授认为，看似复杂的分期付款实际上更精细，类似于肿瘤，可以为患者开发更有针对性的治疗方法。
图4. 生物分期与临床分期之间的关系
杰克教授强调，修订的多模态生物标志的表现模式需要与AD生物分期付款区分开来。生物标志的表现模式可以通过核心和非核心生物标志来描述患者的整体病理和生理状态，这可能超过AD本身。AD的生物分期付款只适用于确诊核心生物标志的AD个体。有了更准确的AD分期付款，它也将引领更多的“武器”研发。
小荷才露尖角：《NIA-AA指南修订版》
提到了哪些治疗方法
修订的重点是抗Aβ事实上，免疫疗法也是近20年来最新获批的AD疗法。抗Aβ免疫疗法可以将淀粉样蛋白PET水平降低到检测阈值以下，导致下游生物标志物正常化，同时可以降低 PET 纤维淀粉样蛋白水平的成像测量可以减缓早期症状AD认知能力的下降。免疫治疗药物的成功和失败的一致性表明，淀粉样蛋白PET的减少与临床效益有关。Jack教授说，AD用药请期待后续指南的正式发布。
综上所述，Jack教授在本解释的最后提出，AD诊断和治疗仍需要更具代表性的观察、研究和临床试验队列，修订中提到的生物标志物也需要在具有广泛代表性的人群中进行广泛的测试，新药疗效也需要一系列社会、经济和环境的综合评价和认可，即使这可能会改变生物标志物对认知能力下降的预测效果，但这在AD诊疗研究的美好未来是非常必要的。
参考文献：
[1] NIA-AA Revised Clinical Criteria for Alzheimer's Disease. https://aaic.alz.org/nia-aa.asp
[2]Jeremic D, Jiménez-Díaz L, Navarro-López J D. Past, present and future of therapeutic strategies against amyloid-β peptides in Alzheimer’s disease: A systematic review[J]. Ageing research reviews, 2021, 72: 101496.
[3] Jack Jr C R, Bennett D A, Blennow K, et al. NIA-AA research framework: toward a biological definition of Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's & Dementia, 2018, 14(4): 535-562.
