尽管世界卫生组织（WHO）已宣布新冠肺炎感染（COVID-19)不再构成国际关注的突发公共卫生事件，但这并不意味着新冠肺炎（SARS-CoV-2)消失了，它还在不断进化，层出不穷的新变异株让新冠肺炎未来的走势充满了不确定性。具有较强免疫逃逸性的变异株可能会导致疫苗和中和抗体无法提供足够的预防保证，因此安全有效的小分子抗病毒药物也是应对未来不确定性的重要武器。
先诺特韦(SIM0417)是中国第一种口服3-胰凝乳蛋白酶样(3CL)蛋白酶抑制剂。与低剂量利托那韦联合给药有助于增强先诺特韦药的代动力学。最近，诺特韦/利托那韦联合用药Ⅰb期临床研究结果公布《Lancet》子刊《The Lancet Regional Health -Western Pacific》本研究旨在评估先诺特韦/利托那韦联合用药对无症状感染、轻度和中型COVID-19成人患者的疗效和安全性[1]。
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IB期临床研究数据公布，
安全耐受，疗效明显！
这是中国随机、双盲、安慰剂对比的一项工作，Ⅰb期研究，2022年5月22日至8月29日，共有32例无症状感染、轻度或中型COVID-19名成人患者，年龄为18至75岁。所有受试者均为SARSS-CoV-2.核酸检测结果呈阳性，检测时间为随机分配前5天，COVID-19症状发作时间为随机分配前3天。主要感染的毒株是奥密克军株。
为了保证受试者的安全，在三个独立队列中随机进行。队列1的8名参与者是3：1的比例随机分配到低剂量组或安慰剂组，以检测潜在的安全信号；队列2的8名患者中有3人：1的比例随机分配到高剂量组或安慰剂组；队列3的16名参与者3：3：2的比例随机分配到高剂量、低剂量或安慰剂治疗。高剂量组接受750毫克先诺特韦加100毫克利托（n=12)低剂量组接受300毫克先诺特韦加100毫克利托那韦（n=12) ，安慰剂组接受安慰剂（n=8)每12小时给药一次，共10次(疗程5天)。
该Ⅰb期研究持续一个月左右(28±3天）。随机分配后，受试者将在第五天接受干预治疗。如果受试者在干预的第一天只能给予一次剂量，则应在第六天进行干预。本研究在第28天评估了安全性和疗效。主要研究结束是安全，包括治疗相关不良事件（TEAEs）、严重不良事件（SAEs）和解导致暂停的不良事件（AEs）的发生率。二次研究终点包括SARSS-CoV-2载量、SARS-CoV-2核酸检测阳性受试者比例及COVID-19症状缓解时间。
安全是应用抗病毒药物的重要考虑因素，已达到安全事件的终点。安全结果分析，研究期间没有受试者发生SAES和AES。高剂量组和低剂量组受试者的TEAES发生率相当高，分别为33.3%(4/12)、33.3%(4/12)均明显低于安慰剂组62.5%(5/8)，所有不良反应均为1级。受试者接受随访或复试的不良反应已恢复或改善，未观察到不良事件的发生率随着先诺特韦剂量的增加而增加。先诺特韦/利托那韦联合用药安全耐用。
结果表明，与安慰剂相比，诺特韦/利托那韦组的病毒载量在第一天显著降低，低剂量组和高剂量组的平均变化为−1.90±0.915log10副本/ml−2.08±0.852log10副本mL，病毒载量在24小时内降至初始载量的百分之一。第四天，与安慰剂组相比，高剂量组的平均病毒载量下降最大，为-2.16±0.761log10复制/mL。（图1）。
图1病毒载量从基线开始的变化
从症状缓解时间来看，COVID-19症状持续缓解的中位时间分别为2.0天(95%)CI：1.0-5.0）、3.0天（95%CI：1.0-6.0)和6.0天(95%)CI：1.0-9.0）。与安慰剂组相比，低剂量组和高剂量组受试者的症状缓解中位时间明显缩短(图2)。
COVID-19症状持续缓解的时间(天数)
从第四天开始，高剂量组和低剂量组核酸检测阳性或N基因CT值≤受试者比例均低于安慰剂组，高剂量组患者核酸检测全阴性（图3）。
图3核酸检测阳性患者比例
*红：阳性；蓝：阴性。
总的来说，最新发布的Ⅰb期临床研究进一步证明，750mg先诺特韦+100mg利托那韦和300mg先诺特韦+100mg利托那韦对COVID-19患者安全耐受。就COVID-19症状缓解而言，诺特韦/利托那韦在降低病毒载量和缓解临床症状方面表现出了优异的作用（高剂量、低剂量和安慰剂的中位缓解时间分别为2天、3天和6天）。这说明先诺特韦有很好的COVID-19治疗能力。基于IB期研究的安全性和疗效数据，诺特韦/利托那韦是第一个Ⅲ采用750mg先诺特韦/利托那韦100mg利托那韦剂量进行临床研究。
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诺特韦片/利托那韦片的临床验证
毫无疑问，抗病毒的力量！
早期基于先诺特韦/利托那韦的扎实基础Ⅰb期研究结果及临床前研究数据，Ⅲ期临床研究顺利完成。Ⅲ期临床研究结果表明，与安慰剂组相比，先诺特韦片/利托那韦片组合包装组可缩短11种COVID-19症状消失时间35.05小时，伴有严重高风险因素的患者可缩短11种COVID-19症状消失时间60.95小时。良好的药物安全性和耐受性。诺特韦片/利托那韦片组合包装组和安慰剂组的不良事件发生率相似，无4级和5级不良事件。
更多关于先诺特韦片/利托那韦片的研究结果也将发表。经全球同行评估后发表的研究结果是对中国抗病毒药物的肯定。除临床研究外，先诺特韦片/利托那韦片组合包装的抗病毒疗效和安全性早在“二阳”感染高峰期就得到了实践验证，其可及性也得到了许多临床专家的认可。
值得注意的是，2023年3月30日，为了响应公众需求，诺特韦片/利托那韦片的组合包装推出了“新冠肺炎药物便利三件套”：通过网站、微信小程序和药师服务热线，公众可以快速找到处方医疗机构，一键查询药物相互作用信息，为患者提供更方便的用药方式。根据当地医疗保险的报销比例，大多数地区将支付100元左右的先诺特韦片/利托那韦片组合包装。这个价格是进口同一靶点药物的三分之一。是我国轻中型COVID-19成人患者的首选抗病毒药物。
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小结
先诺特韦作为中国一种优秀的创新抗COVID-19药物，经过严格的临床研究，为我们提供了更多的勇气对抗COVID-19。ⅠB期研究的公布进一步证实了先诺特韦/利托那韦在抗新冠肺炎方面的疗效和安全性。同时，我们也期待着未来更多研究数据的公布！
参考文献：
[1]Fuxiang Wang, Wen Xiao, Yimin Tang, et al.Effificacy and safety of SIM0417 (SSD8432) plus ritonavir for COVID-19 treatment: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 1b trial[J]. The Lancet Regional Health - Western Pacifific. 2023;38: 100835（https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS266-6065(23)00153-0fulltext.）
(原标题:公布！IB期临床试验证实了诺特韦初步抗病毒的疗效和安全性！)
