罕见病用药
罕见病的发病率/发病率极低，多为慢性、遗传性疾病，常危及生命。欧美国家认识到保证罕见病患者用药可及性的重要性，出台了罕见病用药(又称孤儿药)的相关法律法规和制度。通过明确孤儿药识别标准，给予一系列研发、生产、上市后的激励政策，确保孤儿药的可及性。其中，市场垄断制度是鼓励孤儿药研发上市的重要战略，是保障罕见病患者公平获得健康权的政策倾斜。
独占（exclusivity）指在药品上市保护期内，依照法律、法规的规定，推迟或者禁止竞争药品上市。与专利相比，垄断是药品监督管理部门提供的行政保护，专利是专利行政部门在药品开发过程中授予的财产权；在保护期内，垄断通常从药品上市之日起计算，专利可以随时颁发或到期，与药品批准状态无关，两者可以同时或不同时运行。独占涉及创新药物的数据保护(数据独占)，以及孤儿药和完成儿科研究计划品种的市场独占。理论上，数据保护只针对申请人自己获得的未公开披露的试验数据，不禁止仿制药企业自行进行临床试验以获取数据；市场垄断不涉及测试数据保护。然而，在数据保护下，仿制药企业不会选择自行进行临床试验。数据保护和市场垄断往往可以达到类似的市场垄断效果。
2002年，《中国药品管理法实施条例》提到，对含有新型化学成分药品许可证的生产者或销售者提交的未披露试验数据和其他数据进行保护，保护期为6年，但该制度尚未有效实施。2017年，《关于深化审批制度改革，鼓励药品医疗器械创新的意见》提出完善和实施药品试验保护。2018年，国家药品监督管理局（以下简称国家食品药品监督管理局）就《药品试验数据保护实施办法（暂行）》征求公众意见，提出了罕见病治疗药品数据保护期的范围。2022年，《药品管理法实施条例》(征求意见稿)首次提到罕见病新药市场独占期不超过7年，儿童用药市场独占期不超过12个月，同期不批准同一品种上市。市场独家制度在鼓励企业在相关领域开展药品研发方面发挥着重要作用。美国和欧盟的市场独家制度已经运行了很长一段时间，并积累了丰富的经验。本文试图分析它，为中国制定罕见病药品市场独家制度提供参考和参考。
1、美国孤儿药市场独家制度
1.1 美国孤儿药市场独占相关规定
美国于1983年颁布了《孤药法案》，以鼓励罕见病药物的研发（Orphan Drug Act, ODA），明确了罕见病和孤儿药的定义、市场垄断等内容。1984年，罕见病标准修订为“在美国患病人数不超过20万人的疾病，或者在美国治疗药物的销售额不能补偿其研发成本的疾病”。孤儿药是一种用于预防、诊断和治疗罕见病的药物。取得孤儿药资格后，药品可享受7年市场垄断、申请费减免等激励政策。《孤儿药法》的出台为制定世界罕见病药物政策奠定了基础。
根据《孤儿药法》，如果FDA未批准同一药物用于同一用途或适应症，其他同一药物将在上市之日起7年内不批准同一用途或适应症，除非发生以下情况：FDA撤销上市孤儿药的市场垄断或孤儿药身份；因任何原因撤销上市申请；上市孤儿药持有人同意；上市孤儿药持有人未能保证药品供应。如果相同的药物用于相同的用途或适应症，如果后续药物可以证明它们比上市药物具有更多的临床优势，它们不被视为“相同的药物”，可以被批准作为孤儿药上市，并享受相关的优惠政策。
市场垄断是适应症的市场保护。如果有孤儿药适应症，FDA可以批准其他用途或适应症；如果同一药物的另一个用途或适应症被认定为孤儿药，FDA也可以授予其新的市场垄断；上市药物的新适应症被认定为孤儿药或新的垄断期。
1.2 孤儿药市场独占的关键要素
(1)相同的药物
同一种药物主要从药物结构和用途两个方面来定义。
其中，小分子药物的结构主要考虑“活性部分”（active moiety）“活性成分”通常用于常规新药批准的范围（active ingredient）两者的概念是不同的。活性部分是指主要发挥生理/药理作用的分子或离子，不包括药物其他分子的附加部分。活性成分是指任何提供药理活性或其他直接影响或影响人体或其他动物身体结构或任何功能的成分，包括药物生产过程中可能经历化学变化并以提供指定活性或效果的改进形式存在于药物中的成分。与“活性成分”相比，"活性部分的范围较窄，但根据其定义，如果药物活性成分的变化不影响生理E的发挥 药理作用的活性部分将被视为相同的药物。在美国，关于修订<联邦食品、药品和化妆品法>该法案授权FDA使用“活性部分”的概念来判断新药是否享有独家权利。
在《孤儿药法》颁布之初，只制定了小分子药物和大分子药物的“同一药物”定义标准。小分子药物在定义“同一药物”时考虑了药物的活性部分和用途；由于其结构复杂，大分子药物分为蛋白质、多糖、多核苷酸药物和其他四类。它们具有相同的主要分子结构特征，用于相同的用途，也被视为“同一药物”，不要求新申请的药物包含已上市药物的所有结构特征，市场独家保护范围内也存在微小的结构差异。随著基因技术的发展，FDA于2021年发布了《解读》。<孤儿药法案>基因治疗产品的相同性指南明确了基因治疗产品的相同性定义原则，将转基因和载体等一些关键特征视为药物的“主要分子结构特征”，并将药物结构的小差异纳入市场的独家保护范围。
(2)临床优势
临床优势是指与已批准的药物相比，新申请的药物在一个或多个方面具有显著的治疗优势。在美国，如果临床优势得到证明，新药不会被视为“同一种药物”，可以作为孤儿药批准上市，并享受相应的政策优惠。例如，2022年治疗慢性髓细胞性白血病（CML）孤儿药Dasynoc被批准上市，之前也有同样的药物治疗同样的适应症，但Dasynoc在CML人群同时使用抗酸剂时仍能被吸收(其他同类药物可能需要胃酸才能被吸收)，符合其他方面对患者护理的重大贡献。（MC to PC）标准，获得市场独占期7年。
一般来说，FDA主要从有效性和安全性对患者护理的重大贡献三个方面考察药物的临床优势。(1)与已上市的药物相比，具有更好的效果。(2)消除与相对频繁的不良反应相关的成分或污染物，提高大多数目标群体的安全性。(3)证明药物在其他方面对患者护理做出了重大贡献，而不显示更好的有效性或安全性。适用于严重或危及生命的疾病，MC to PC通常考虑治疗地点方便、治疗持续时间、患者舒适度、给药间隔长等因素，而不考虑药物的治疗成本和依从性。
2、欧盟孤儿药市场独家制度
2.1 欧盟孤儿药市场独占相关规定
《孤儿药法规》欧盟（EC No 141/2000)确定了孤儿药识别标准、市场独家、成本减免等优惠政策，如孤儿药可享受成本减免、市场独家等政策激励。欧盟孤儿药识别标准：用于诊断或预防严重威胁生命和慢性弱化疾病，患者人数不超过万分之五；或者没有激励措施，药品的税后收入不足以弥补研发投资。此外，如果对某种适应症有相应的药物或治疗方法，新申请上市的孤儿药应证明其收入显著。
在儿科研究方面，根据法律法规EC No 1901/2006，非孤儿药完成儿科研究并符合有关规定，或因适应症仅影响成人而免除儿科研究。无论药物最终是否可用于儿童，都可获得6个月的补充保护证书（SPC）对孤儿药，完成儿科研究，并将研究结果反映在相关文件、包装或免除儿科研究中，可获得两年的独占期延长(见图2)。
《孤儿药法律法规》指出，孤儿药上市后，欧盟和成员国不得在10年内接受、批准或延长同一适应症的同一药物的另一份上市申请，而不损害知识产权法或其他欧盟法律。除非有以下情况：原孤儿药持有人同意；原孤儿药持有人不能提供足够数量的药品；后续申请人可以证明产品在安全、有效性或其他方面具有临床优势。同时，如果孤儿药在第五年底不再符合上述识别标准，特别是现有证据表明孤儿药获得了足够的利润，没有理由继续维持市场垄断，其垄断期可缩短为6年。同时，如果孤儿药在第五年底不再符合上述识别标准，特别是当现有证据证明孤儿药获得了足够的利润，没有理由继续维持市场垄断时，其垄断期可缩短为6年。与一般创新药物的新适应症和显著的临床收入不同： 当孤儿药新增适应症时，新适应症将开启另一个“10+2”市场垄断。对于孤儿药来说，“10+2”市场同时独占“8+2+1”的常规保护，两者并行不悖 。
2.2 孤儿药市场独占的关键要素
(1)相同的药物
2018年，欧盟通过实施条例EU 2018/781完善了“同一药物”的定义。“同一药物”是指含有一种或多种类似活性物质的药物产品，并用于与已上市的孤儿药相同的适应症。其中，“类似活性物质”（similar active substance）它可以是相同的活性物质，也可以是具有相同主要分子结构特征和功能机制的活性物质。与美国一样，即使相同用途的药物在结构上有轻微差异，欧盟也被视为“相同的药物”。
(2)临床优势
根据EC的实施条例，欧盟类似于美国孤儿药的规定 No 847/2000，“临床优势”是指在有效性、安全性或对患者护理的重大贡献方面优于已上市的孤儿药。
3、比较美国和欧盟孤儿药市场的独家制度
共性和差异
自《孤儿药法》和《孤儿药法》颁布以来，欧美孤儿药的认定和上市数量激增。1983-2020年，美国认定孤儿药适应症5769种，其中1039种成功上市；200-2020年，欧盟授予2282种适应症药物孤儿药身份，最终上市220种。《孤儿药法》作为世界罕见病药物政策的基础，被认为是有效卫生政策的典范，市场垄断被认为是最有力的激励政策之一。美国和欧盟罕见病药品市场独家制度的核心是鼓励制药公司通过额外的市场利润进行研发，并明确定义“相同的药物”和“临床优势”。前者主要考虑药物的结构和用途；后者主要考虑药物的安全性、有效性或对患者护理的重大贡献。然而，两者的期限是不同的。美国罕见病药物+完成儿科研究可以获得7+0.5年的市场垄断，欧盟可以获得10+2年；同时，欧盟在第五年底设立了评估流程，试图将获得足够利润的罕见病药物市场垄断期缩短至6年。
存在的问题
(1)同一适应症的定义存在争议
尽管欧美国家已经围绕罕见病药品市场独家制定和完善了“相”定义与药物“临床优势”等关键因素相同的标准，但仍存在新的争议，如对“相同适应症”范围的争议。美国巡回法院将其解释为一种整体疾病，但仍存在争议。孤儿药法案可能会进一步修订，并将市场垄断限制在“批准用途或适应症”范围内。
(2)减弱市场的独家保护
在市场独家制度制定之初，为难以获得专利保护的生物产品提供了强有力的行政保护。然而，随着专利制度的完善和生物产品数据保护制度的颁布，市场独家的保护作用相对减弱。研究指出，1985-1994年，美国只有57%的孤儿药拥有专利，50%的孤儿药市场超过专利期；从1995年到2004年，这两个数字变成了67%和35%；到2005-2014年，87%的孤儿药拥有专利，仅18%的孤儿药市场垄断期超过专利期。由此可见，专利对孤儿药的保护越来越全面，市场垄断期超过专利期的孤儿药比例越来越低，对孤儿药市场竞争的保护作用越来越弱。
(3)定期评估条款不能发挥作用
孤儿药物鉴定是针对药物特定适应症的资格鉴定。同一种药物可以通过不同的适应症获得多种孤儿药物鉴定和市场垄断。这种模式使药物有可能获得超额利润。在这方面，欧盟试图通过定期评估来平衡公司和公众的利益，但收效甚微。第一，虽然法律法规指出孤儿药应在第五年底进行评估，但实际上只评估通过“收入不足以弥补研发成本”的路径获得的孤儿药，而不是将所有孤儿药纳入评估范围。第二，没有明确界定“足够的利润”这个概念。
4、启发中国
中国于2022年颁布了《药品管理法实施条例》（草案）（以下简称本条例），首次提到市场垄断期：第一批新品种、剂型、规格，增加儿童适应症或用法，给予不超过12个月的市场垄断期；在药品上市许可证持有人承诺保证药品供应的情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，同一品种上市不再批准。药品上市许可证持有人不履行供应保障承诺的，终止市场独占期。本文结合欧美国家市场独家制度的规定及其实施经验，提出了以下思路和建议。
4.1 明确罕见病药品市场的独占适用范围
根据《国务院关于改革药品医疗器械审批制度的意见》，《条例》将罕见病药品市场的独家保护范围限制在“罕见病新药”，“新药”是指“未在中国境内外上市销售的药品”，即“全球新药”；根据物质基础的原创性和新颖性，可分为创新药和改良药。在欧美国家，孤儿药的认定资格并没有与药品注册分类“绑定”，而是强调在本国市场上没有相同的药物用于某种适应症。目前，我国孤儿药自主研发市场几乎空白，主要依靠进口。罕见病药品市场的独家适用范围不能激励引进国外上市药品；第二，如果没有行政保护作为补偿，专利过期的“老药品”不会选择进入中国市场；第三，“新药”的范围不能鼓励中国企业模仿已经过期的专利药品。因此，要结合我国罕见病用药国情，明确罕见病用药市场的独家适用范围，尽快提高罕见病用药的可及性。
4.2 明确儿科药品市场的独家性质
罕见病药品的市场垄断是一种初始垄断，即自药品上市之日起计算；儿科药品市场垄断时间短，是延长其他市场垄断或专利的附加垄断，不需要阳性研究结果，即只要符合相关儿科研究计划，即使最终药品不能用于儿童，也可以享受儿科药品市场垄断。中国的《条例》要求儿童使用药物。对于企业来说，开展儿科临床研究的风险更大，但儿童药品市场最高12个月的独家性质尚不清楚。如果与专利或其他市场并行，激励效果有限。罕见病多发生在儿童期，我国应鼓励儿科学习罕见病药物，以满足儿童患者的临床需要。在两个市场并行独占的情况下，儿童用药市场的独占性失去了意义，特别是在儿科用药研究成本高、风险高的情况下，在成人用药的基础上使用超说明书可能对制药企业更有利。因此，应明确儿童药品市场的独占期是否能与罕见病药品市场的独占期“串联”。
4.3 确定市场独占关键要素的概念和定义标准
(1)明确“同品种”的定义。《条例》指出，在市场垄断期间，“同品种”上市不再被批准，但“同品种”的概念需要进一步明确。例如，美国用分子的“活性部分”定义了小分子药物市场独有的“同一药物”，取代了“活性成分”的概念，灵活缩小了定义范围，扩大了孤儿药物市场独有的保护范围；同时，欧洲和美国以法律法规或法规的形式对“同一药物”作出了详细的规定。
（2）充分考虑“相同的适应症”因素。欧美国家强调“适应症”的要素，无论是市场独家制度的核心内容还是“相同药物”的定义。市场独家制度的本质是在独家期间对特定适应症进行市场保护。其他适应症上市申请使用相同品种的药物，甚至授予另一个市场独家权，都不应受上市品种市场独家期的限制。
(3)制定“临床优势”相关标准。罕见病药物激励政策的初衷是通过额外的经济利润激励制药企业研发，提高罕见病药物的可及性。因此，当新申请的药品符合“相同品种”的定义标准时，不应因市场垄断而直接拒绝批准上市申请，而应由后续申请人证明其药品比批准的药品具有更多的临床优势。“临床优势”的概念可以借鉴欧美国家的成熟经验，考虑药物的安全性、有效性或对患者的重视
对相关数据的获取方式做出重大贡献和要求。
参考文献：略。
作者：燕丽羽， 杨伊凡, 翁婷婷, 谢金平, 邵蓉
作者单位：
中国药科大学药品监管科学研究院，
国家药品监督管理局药品监督创新评价重点实验室。
(原标题：闫丽羽， 等｜欧美国家罕见病药品市场独家制度研究及启示)
