7月13日，中国医学科学院北京协和医学院钱海利、马飞、徐东奎、北京大学詹启敏联合会《Advanced Science》上发表题为“MTA1， a Novel ATP Synthase Complex Modulator, Enhances colon Cancer Liver metastasis by Driving Mitochondrial metabolism Reprogramming本研究确定了癌症转移中线粒体生物能量重编程的新调节剂，并揭示了线粒体OXPHOS随着癌症转移中Warburg效应的逆转而上升的新机制。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202300756
研究背景
01
结肠癌是世界上最常见和第二致命的恶性肿瘤。结肠癌病人死亡的主要原因是转移。肝脏是结肠癌转移最常见的靶器官。肝转移患者 5 年生存率为 17%，不可切除肝转移患者中位生存期短至 13-18 个月。然而，目前尚不清楚结肠癌是如何转移到肝脏的，这使得该疾病的治疗策略具有挑战性，迫切需要详细的机制和靶向分子中心。
据报道，肿瘤中的Warburg效应是增加有氧糖酶解，减少氧化磷酸化（OXPHOS），它是促进转移的主要驱动力之一。然而，这一概念最近受到了挑战，因为OXPHOS被证明在大多数癌细胞中升高，但并没有像预期的那样受到抑制。线粒体呼吸和 OXPHOS 活性的增加对肿瘤的生存和转移至关重要。然而， 如何促进线粒体葡萄糖代谢的肿瘤转移还有待澄清。
研究进展
02
线粒体 OXPHOS 代谢重编程对促进转移至关重要。采用基因集富集分析（GSEA）结直肠癌的分析（CRC）肝转移中线粒体代谢的强度发现，与原发性CRC相比，肝转移中基因表达的增加突出了葡萄糖输入、糖代谢过程和ATP代表GO功能的丰富分析。根据TCGA的泛癌转录组数据，MTA1表达的基因（SPearman相关系数绝对值大于0.3）。与MTA1的已知功能一致，我们发现MTA1所表达的基因主要与RNA处理、DNA损伤反应、大分子生物合成与运输、染色体组织、组蛋白修饰和细胞周期有关；这些发现证明了这种分析方法的可靠性。此外，丰富术语强调了细胞代谢调节涉及连接线粒体组织和定位、蛋白质向线粒体转移和线粒体分解的基因子集。这一发现扩大了我们对MTA1在癌症线粒体能量代谢中的作用的认识。GO功能富集分析可用于可靠预测靶基因的潜在生物学功能。
假设MTA1参与CRC代谢，以调节其肝转移。我们通过短回文重复序列/成簇规则间隔/CRISPR 相关蛋白 9 （CRISPR/Cas9） 构建了 MTA1 敲除 （MTA1-KO） HCT116 细胞系，并通过 RNA 对基因表达的变化进行测序评估。全球基因表达谱显示，CRC细胞中基因表达的广泛调节因素是834个蛋白质编码基因的表达，其中307个下降，527个上升。有趣的是，提高基因功能的丰富分析表明，它们主要参与器官发育和细胞运动相关功能，这些功能之前被报道参与CRC。然而，降低基因在camp代谢过程、磷代谢过程和腺苷酸环化酶活性调节等几种代谢途径中得到了丰富。在MTA11中，GSEA显示-KO 在HCT116细胞中，与OXPHOS相关的基因表达减少，而与缺氧相关的基因表达增加。因此，我们怀疑线粒体OXPHOS在MTA1-KO 抑制HCT116细胞，导致缺氧应激的发展。
联合转录组学和代谢组学分析表明，MTA1在葡萄糖代谢中起作用。
新陈代谢调节最直观的指标是肿瘤细胞中代谢物水平的变化。我们使用液相色谱和串联质谱来检查MTA1是否调节代谢并确定其精确定位。（LC-MS / MS）对代谢组学进行分析。差异表达分析显示，MTA1-KO 与对照细胞相比，HCT116MTA116-KO HCT116中94种代谢物的水平发生了显著变化，29种代谢物的水平增加，65种代谢物的水平下降(倍变)<0.7或倍变>1.5）。MTA1-KO细胞中降低的代谢物富含对苯二酚和其他对苯二酚生物合成的代谢物；甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢；谷胱甘肽代谢和脂肪酸生物合成途径，包括与线粒体OXPHOS相关的三羧酸循环中间代谢物、葡萄糖和谷氨酰胺代谢途径。一般来说，这些数据表明MTA1参与CRC代谢调节。
研究意义
03
总的来说，这项研究表明，线粒体MTA1和ATP5A之间的相互作用通过增加OXOXPHOS和ATP的产生来驱动癌症肝转移。虽然未来仍有一些主题需要澄清，如MTA1如何调节糖原的储存和动机，以及MTA1的相互作用域是调节ATP最重要的领域，但研究发现了细胞-ATP酶复合物中必不可少的“能量力量”的新调节成分，并发现了引导结肠癌肝转移和改善“Warburg效应”以适应癌症适应的新机制。这些结果支持未来MTA1介绍的线粒体葡萄糖代谢重编程作为抗癌治疗的目标。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202300756
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
(原标题:最新！北京协和医学院和北京大学研究发现，结肠癌肝转移的机制是通过驱动线粒体代谢重编程来增强的。)
