冠心病是危害人类健康的常见心血管疾病。该病受基因组常见变异和罕见变异的共同复杂影响，遗传因素对该病的影响约为50%~70%。冠心病背后的遗传基础和机制分析是根据基因组医学对疾病进行精确分类，然后根据遗传致病因素对疾病进行个性化治疗的基础。随着测序技术的快速发展和成本的降低，大规模人群测序数据的产生使得冠心病遗传基础的分析成为可能。
为了进一步识别冠心病相关的致病基因，开展基于遗传信息的疾病风险预测，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王敏贤研究小组和博德研究所Amit V. 基于4.1万例冠心病患者和21.7万例对照组的全外显子组基因测序数据和心血管疾病相关临床风险因素等疾病电子病历数据，发现内皮一氧化氮合成酶基因(NOS3)是冠心病的非脂质分子亚型，基于基因编码区功能变异进行相关富集分析(图1)。相关研究成果为Gene Sequencing Identifies Perturbation in Nitric Oxide Signaling as a Nonlipid Molecular Subtype of Coronary Artery 以Disease为题，Circulation发表: Genomic and Precision 在Medicine上。
基于大规模样本量，本研究对基因编码区域的罕见变异进行了更有效的检测。这些编码蛋白的罕见变异可以改变蛋白质的表达、结构或功能，对疾病风险有很大影响。同时，本研究根据功能影响类型，将位于同一基因上的所有罕见变异聚集在一起，比较患病组和对照组基因变异总频率的差异（图1）。该方法可以有效地分析基因与疾病表型之间的因果关系，克服传统的相关分析研究（GWAS）虽然基因组区域可以定位，但致病基因的缺点不能准确定位，为下游实验机制的验证和药物开发提供了明确的遗传机制目标。
该研究确定了低密度脂蛋白受体基因（LDLR，与低密度脂蛋白胆固醇代谢有关的罕见变异与冠心病(图2)密切相关。在0.34%的对照组中发现LDLR变异，在0.91%的冠心病患者中发现LDLR变异。在纠正年龄、性别等混合因素后，携带者的风险增加了4.4倍。同时，研究发现了一种不同于LDLR的非脂质分子亚型，即与内皮一氧化氮合成酶基因(NOS3)相关的遗传变异，是冠心病风险的另一个重要驱动因素(图2)。0.59%的冠心病患者有NOS3变异，对照组为0.41%。研究利用中间分子表对疾病致病机制的分析表明，NOS3主要通过影响血压来增加冠心病的风险，与传统的血脂相关渠道没有显著的相关性。
为了进一步提高该研究方法的统计效果，合作团队从增加样本量、构建新的分析方法、新工具等维度，对近5万冠心病患者和近51万对照数据进行了新一轮升级分析，提高了发现致病新基因的能力。同时，研究小组希望与更多单位合作，共同推进冠心病等心脑血管疾病的遗传基础和机制研究，促进心脑血管疾病的准确干预和个性化治疗。
论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCGEN.121.003598
