一个多机构合作开发了一种新的MRNA衍生物，并在鼠标模型中显示了其高细胞免疫诱导的抗癌活性。这种新型MRNA具有双链RNA的梳子结构和牙齿形状，可以激活免疫细胞，并在使用黑色素瘤和淋巴瘤模型鼠标的实验中表现出高抗肿瘤作用。这篇题为“Comb-structured mRNA vaccine tethered with short double-stranded RNA adjuvants maximizes cellular immunity for cancer treatment论文于2023年7月10日在网上发表《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214320120
研究背景
01
MRNA疫苗已经证实了新型冠状病毒的有效性和安全性。目前，世界正在研究癌细胞作为下一个目标。这种癌症MRNA疫苗提供细胞免疫攻击癌细胞，通过使用产生癌细胞特异性表达的蛋白质(癌症抗原)MRNA来攻击癌细胞。然而，癌细胞很难与正常细胞区分开来，具有免疫抑制作用，这使得癌症疫苗的发展比传染病疫苗更具挑战性。
因此，有必要提高癌症MRNA疫苗的疗效。在这项研究中，研究人员专注于免疫激活的佐剂。如果佐剂太强，就会引起不良反应，如果太弱，就不能提供足够的疫苗效果。佐剂功能已经被经验地纳入以前的MRNA疫苗，到目前为止还没有合理实用的方法来获得受控的佐剂活性。
研究进展
02
在这项研究中，研究人员在不干扰抗原蛋白生产能力的情况下，开发了一种利用原始RNA工程技术将佐剂直接掺入编码抗原的MRNA链中的方法。我们设计了靶向先天性免疫受体视黄酸诱导基因I（RIG-I）短双链RNA（dsRNA），并通过杂交加载到MRNA链中，通过改变DSRNA的长度和序列，有效地激活了RIG-I。由此产生的梳状MRNA能有效激活树突状细胞，树突状细胞在疫苗功效中起着重要作用。此外，免疫刺激强度可以通过改变与MRNA链相结合的DSRNA数量来控制。这对于防止过度免疫激活，确保安全，同时达到足够的疫苗效果非常重要。
梳状结构MRNA及其免疫活性
接下来，他们用小鼠来评估梳状MRNA作为癌症疫苗的作用。当将梳状MRNA加载到用于癌症疫苗临床试验的脂质纳米颗粒上时，攻击癌症所需的细胞免疫活性显著增强。该方法的另一个重要实用方面是，梳状MRNA可以加载到各种MRNA疫苗交付系统中，以提高其效果。通过将梳状MRNA加载到新型商业冠状病毒疫苗和我们原始聚合物纳米胶束中使用的脂质纳米颗粒中，研究人员成功地提高了疫苗的功效。因此，该系统是一个简单实用的平台，可以通过自由控制MRNA疫苗的佐剂功能，安全提高MRNA癌症疫苗在各种制剂中的功效。
到目前为止，还没有办法准确控制和合理地将佐剂功能（对癌症MRNA疫苗非常重要）纳入疫苗设计。因此，研究人员必须在动物实验中测试大量候选化合物，以找到最佳化合物。这种方法使开发过程复杂化。为了解决这个问题，研究人员通过MRNA工程将合理必要的佐剂功能集成到MRNA疫苗中。通过这种方法，佐剂功能可以很容易地集成到各种MRNA疫苗传递系统中，从而增强癌症疫苗的功能。
研究意义
03
将免疫刺激活性整合到MRNA(信使RNA)包装材料中，显示了MRNA疫苗纳米制剂设计的前景，可以用简单的配方将代码抗原的MRNA和佐剂输送到相同的抗原递送细胞中。然而，为了获得MRNA递送效率和佐剂活性，需要精心优化包装材料。利用RNA工程将免疫刺激功能集成到MRNA链中，我们开发了一种多功能佐剂方案。该方法在不影响其交付功能的情况下，提高了阴离子脂质复合体、电离脂质基脂质纳米颗粒和聚合物胶束三种代表性MRNA疫苗纳米制剂的佐剂活性。因此，这种方法增强了这三种纳米制剂的疫苗接种效果和阴离子脂质化合物在临床试验中的抗癌作用。
在这项研究中，梳状MRNA是一个多功能系统，可以提高任何已经开发的MRNA疫苗的效果，并有望在未来通过装载现有的MRNA疫苗载体投入实际使用。此外，它还可以与独立开发的疫苗技术相结合，以提高其有效性。癌症MRNA疫苗作为下一代癌症免疫疗法，正在世界各地加速发展，梳状MRNA有望成为提高其疗效的核心基础技术。
参考资料：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214320120
https://medicalxpress.com/news/2023-07-cellular-immunity-comb-structured-mrna-cancer.html
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
（原标题：【PNAS】重磅！最新研究发现，“最佳结构”可以增强“抗癌疫苗”的效果！)
