STTT | 同济大学郑加林/夏晓欢/王毅报道了诱导性神经干细胞来源细胞外囊泡治疗阿尔茨海默病的潜力
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是目前最常见的神经退行性疾病，没有有效的治疗方法。大量研究发现干细胞来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）成为AD新治疗策略的光明前景。EVS作为细胞释放的小膜泡，具有穿透血脑屏障的能力，可通过外周给药进入中枢神经系统。更重要的是，干细胞来源EV可以继承具有治疗潜力的干细胞分子，并将这些分子传递给脑细胞，以治疗类似于干细胞脑移植的神经疾病。目前，在神经病治疗领域的体外和动物实验中，神经干细胞（neural stem cells，NSCs）和间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）EV来源干细胞是最常见的。对缺血性脑卒中模型小鼠的研究表明，EVs来源于NSC（NSC-EVs）EVss具有比MSCs的来源（MSC-EVs）EVS在急性神经损伤修复中表现出比MSC更好的效果潜力。但由于伦理/宗教问题、供给限制、潜在免疫反应、遗传/表型不稳定等诸多问题，NSCs作为临床EVs的细胞来源仍存在争议。诱导NSCs通过体细胞重编程技术获得（induced NSC，iNSCs）但iNSCSEVS来源有效地避免了上述问题（iNSC-EVs）目前还不清楚AD治疗中是否可以作为NSC-EVS的合格替代品。
2023年2月3日，郑加麟教授、同济大学附属同济医院夏骁环研究员、同济大学附属养志康复医院副教授王奕在Signalal Transduct Target Ther杂志（IF: 39)在线发表题为“Neural stem cell-derived extracellular vesicles mitigate Alzheimer's disease-like phenotypes in a preclinical mouse model"研究论文。本工作报告了INSC-EVS对AD模型小鼠认知功能障碍和AD相关病理指标的短期和长期改善，揭示了INSC-EVS通过传递MIRNA抑制神经炎症来改善AD行为和病理表型的分子效应机制，表明INSC-EVS是一种比MSC-EVS更好的潜在AD治疗药物。
在这项工作中，研究人员可以进入中枢神经系统，并通过小动物活体成像、免疫染色等实验被各种脑细胞摄取，确认尾静脉注射给药后5分钟的EV。然后研究人员对AD模型小鼠(5×FAD）给药1个月(10次)，浓度梯度实验确认150次 μg最佳给药剂量/次。研究人员进一步发现NSC-EVsiNSC-EVs给药可有效缩短5×FAD小鼠在水迷宫中找到平台时间，增加平台象限的停留时间和运动距离，增加5×FAD小鼠在Y迷宫中进入新臂的频率增加了5×FAD小鼠识别新物体的能力表明NSC-EVS和iNSC-EVs给药有效改善5×FAD小鼠认知功能。NSC-EVs和iNSC-EVS给药也能有效减少5×FAD小鼠脑Aβ以及PTAU的积累水平，抑制神经元损伤，降低小胶质细胞驱动的神经炎症水平，表明NSC-EVS和iNSC-EVS给药能显著改善AD经典病理指标。更重要的是，更重要的是，iNSC-EVS给药一个月后仍能有效改善AD行为和病理表型，而INSC-EVS比MSC-EVS有更好的改善效果。
研究人员发现NSC-EVS和iNSC-给药后，EVS主要被脑中的小胶质细胞摄取。NSC-EVS和RNA测序结果显示iNSC-与EVS给药后脑内炎症反应相关的基因表达和信号通路活动受到显著抑制，体外实验证实EVS能有效改善AVSβ刺激引起的小胶质细胞炎症反应。miRNA测序结果显示iNSC-EVS中高度富集let-7、miR-9、miR-21、miR-EVs富集MiRNA可靶向AD神经炎症相关基因，如106等MiRNA，生物信息学分析分析。通过降低EVS中相关MiRNA的表达水平，发现INSC-EVS主要通过传递LET-7和MiR-21来抑制AD神经炎症的基因表达，揭示了MiRNA在引导INSC-EVS神经免疫调节中的重要作用。
同济大学医学院郑嘉林教授、夏晓环研究员、王毅副教授是本文的共同沟通作者。高歌助理教授、李聪聪助理研究员、博士后马一钊、博士生梁占平为本研究做出了重要贡献。这项工作得到了国家自然科学基金会等项目的重要支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01436-1
