Advanced Science | 南京医科大学贾占军/张爱华/张跃发现慢性肾脏疾病的潜在治疗新靶点
肾纤维化是导致肾功能丧失的各种慢性肾脏疾病（CKDs）的共同特征。在该病理过程中，肾小管上皮细胞的持续损伤和成纤维细胞的活化主要决定了肾纤维化的程度。
2023年6月29日，南京医科大学贾占军、张爱华及张跃共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“TP53RK Drives the Progression of Chronic Kidney Disease by Phosphorylating Birc5”的研究论文，该研究探讨了肿瘤蛋白53调节激酶（TP53RK）在肾纤维化发病过程中的作用机制。TP53RK在纤维化的人和动物肾脏中上调，与肾功能障碍和纤维化标志物呈正相关。有趣的是，无论是在小鼠的肾小管细胞中还是成纤维细胞中，TP53RK的特异性缺失都可以减轻CKD模型的肾脏纤维化。
机制研究表明，TP53RK磷酸化杆状病毒IAP重复序列5(Birc5)并促进其核易位，Birc5的增强通过激活PI3K/Akt和MAPK途径发挥促纤维化作用。此外，呋西地酸（FDA批准的抗生素）和YM-155（目前处于临床第二阶段试验）对于TP155RK和Birc2的药理学抑制均可改善肾纤维化。结果表明，肾小管细胞和成纤维细胞中激活的TP53RK/Birc5信号通路改变了细胞表型，并加速CKD进展，对该信号通路的遗传或药理学阻断可作为治疗CKD的潜在策略。
慢性肾脏病（CKD）是一种日益严重的流行病，影响着全球9-10%的人口。肾间质纤维化是各种CKD的共同特征，间质纤维化的程度是临床预后的标志性形态学预测指标。学界普遍认为肌成纤维细胞是纤维化过程的主要组分，先前的研究表明，肌成纤维细胞可能来源于常驻成纤维细胞、周细胞、部分上皮-间充质转化（p-EMT）、内皮-间充质转化（EndoMT）和骨髓来源细胞。然而，尚不清楚细胞表型改变和激活过程背后的精确分子机制。
肿瘤蛋白53调节激酶（TP53RK），也称为p53调节蛋白激酶（PRPK），是一种非典型蛋白激酶，通过N末端丝氨酸残基Ser53的磷酸化在p53的稳定中发挥关键作用，从而调节细胞凋亡和细胞周期停滞。TP53RK也是人类癌症睾丸抗原EKC/KEOPS（类内肽酶激酶/相关蛋白、内肽酶和其他小分子蛋白质）复合物的重要亚基，是由亚基L抗原家族成员3（LAGE3）-O-唾液酸蛋白内肽酶基因（OSGEP）-TP53RK-TP53RK结合蛋白（TPRKB）组成的线性结构。EKC/KEOPS复合物通过维持端粒长度在功能上影响基因转录和翻译的准确性和效率，并调节tRNA的化学修饰。TP53RK和KEOPS复合物的其他三个亚基被确定为Galloway-Mowat综合征（GAMOS）的新单基因病因，GAMOS是一种肾神经系统疾病，其特征是早发性类固醇抵抗性肾病综合征伴有神经发育缺陷，表明了TP53RK在肾脏中的关键功能。然而，没有实验证据证实TP53RK在CKD中的作用。
TP53RK在肾脏中促纤维化机制示意图（摘自Advanced Science ）
该研究发现，在各种病因的CKD患者中，TP53RK表达与肾纤维化水平和肾功能损害之间存在线性相关性。肾小管细胞和成纤维细胞中TP53RK的条件性敲除均能延缓肾间质纤维化，说明肾小管上皮细胞和成纤维细胞共同参与了TP53RK的促纤维化作用。从机制上讲，TP53RK通过磷酸化Thr34位含5(Birc5)的杆状病毒IAP重复序列（也称为存活素），促进肾小管上皮细胞的p-EMT，激活间质成纤维细胞的增殖，不仅增强了Birc5的稳定性也促进了其核易位。Birc5的增强通过激活PI3K/Akt和MAPK途径发挥促纤维化作用。
因为已经开发出了TP53RK的药理学抑制剂（呋西地酸，FA，FDA批准的抑菌抗生素）和Birc5的药理抑制剂（YM-155，2期临床试验中的抗癌剂），两者均可减轻单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠的肾纤维化，故上述发现具有巨大的临床转化潜力。总之，该研究揭示了在CKD发生过程中，常见的TP53RK/Birc5信号通路在促进p-EMT和间质成纤维细胞增殖中的关键作用，并明确了TP53RK和Birc5抑制剂作为CKD治疗药物的临床应用潜力。
参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301753
