寻找治疗阿尔茨海默病( Alzheimer ' s disease，AD )的潜在先导化合物仍然是具有挑战性的任务之一。
2023年5月22日，重庆医科大学陈国俊团队在PNAS 上在线发表题为“ARL6IP1 mediates small-molecule-induced alleviation of Alzheimer pathology through FXR1-dependent BACE1 translation initiation”的研究论文，该研究报道了植物提取物钩藤碱( CNP )通过5′非编码区( 5′UTR )优先抑制BACE1的翻译来阻碍淀粉样物质，并挽救了APP/PS1小鼠动物模型的认知功能下降。随后发现ADP核糖基化因子- like protein 6-interacting protein 1 ( ARL6IP1 )介导CNP对BACE1翻译、淀粉样物质、胶质细胞活化和认知功能的影响。
该研究发现FMR1常染色体同源物1 ( FXR1 )与ARL6IP1相互作用，并通过调节5′UTR活性介导CNP诱导的BACE1降低。在不改变ARL6IP1和FXR1蛋白水平的情况下，CNP处理促进了ARL6IP1与FXR1的相互作用，抑制了FXR1与5′UTR的结合。总之，该研究揭示了FXR1与BACE1翻译控制的5′UTR之间的动态相互作用，为理解AD病理生理学提供了重要信息。
在目前的阿尔茨海默病( Alzheimer ' s disease，AD )药物治疗中，疾病修饰疗法( disease-modification therapys，DMTs )占候选治疗药物的80 %以上。药物靶点的选择主要基于机制，包括炎症和突触可塑性。尽管与疾病风险相关的因素十分复杂，但A β和Tau对于诊断疾病和判断治疗效果至关重要。因此，基于病理学的DMT为药物寻找提供了一种可供选择的策略。
β -位点淀粉样前体蛋白裂解酶1 ( BACE1 )被认为是启动A β生成的β -分泌酶。强效BACE1抑制剂能显著减少脑内淀粉样蛋白的沉积，但临床试验失败，这可能与突触囊泡释放减少有关。BACE1与多种细胞功能障碍相关，且氧化应激、炎症和钙离子紊乱也与AD的进展密切相关。在这方面，药物开发可以利用BACE1的表达作为"读出"来桥接A β生成的潜在调节机制。同时，减少蛋白量可以使剩余的BACE1具有功能性，从而避免基于结构的蛋白抑制剂的脱靶效应。
CNP可抑制APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白形成，挽救认知能力下降（图源自PNAS ）
ADP核糖基化因子样GTP酶6相互作用蛋白1 ( ADP核糖基化因子-like GTPase 6-interacting protein 1，ARL6IP1 )是一种四跨膜蛋白，在哺乳动物细胞中帮助塑造内质网( endoplasmic reticulum，ER )小管。ARL6IP1的缺失导致ERsheets增加，破坏线粒体网络组织。据报道，单个移码变异导致痉挛性截瘫，截断变异也导致发育迟缓、小头畸形和新生儿肌张力低下。与此相一致，敲低ARL6IP1导致斑马鱼出现小眼畸形和神经嵴迁移缺陷。然而，ARL6IP1是否参与AD目前尚不清楚。
利用活细胞高通量小分子筛选，该团队之前报道了基质金属蛋白酶13 ( MMP13 )抑制剂CL82198控制依赖于5′非编码区( 5′UTR ) 的BACE1翻译，类黄酮芹菜素7-O-葡萄糖苷通过促进含有去整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白( ADAM10 )的5′UTR依赖的翻译调控淀粉样物质。通过这种方法发现了本研究中的植物提取物钩藤碱( CNP )。研究人员定义CNP通过5′UTR抑制BACE1的翻译，并引起APP/PS1小鼠的认知功能下降，该过程由CNP的靶分子ARL6IP1介导。其潜在机制涉及ARL6IP1与FMR1常染色体同源物1 ( FXR1 )的相互作用增强，同时FXR1 - 5′UTR结合减少和BACE1翻译减少。总之，该研究结果表明CNP对AD具有治疗潜力，其中ARL6IP1 - FXR1 - 5′UTR在BACE1翻译中的相互作用是动态调节的。
参考信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2220148120
