细菌性生物膜相关感染（BAIs）是假体植入失败的主要原因。致密的生物膜结构可阻止抗生素渗透，而高酸性和富含H2O2的生物膜微环境（BME）抑制了抗菌巨噬细胞的免疫反应。传统的治疗方法无法持续抑制生物膜中浮游细菌的逃逸，难以控制其再定植，从而使BAI持续发生。
2023年6月1日，中国科学技术大学朱晨、上海交通大学王加兴、朱万博及南京医科大学Ye Ming共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Biofilm Microenvironment-responsive Self-assembly Nanoreactors for All-stage Biofilm Associated Infection through Bacterial Cuproptosis-like Death and Macrophage Re-rousing”的研究论文，该研究提出了一种BME响应性铜掺杂多金属氧酸盐簇（Cu-POM）与温和光热疗法（PTT）和巨噬细胞免疫重建相结合，用于各个阶段的BAI根除。Cu-POM在BME中的自组装通过化学动力学疗法（CDT）将内源性H2O2转化为毒性·OH，并产生温和的PTT效应，诱导细菌代谢旺盛，导致细菌膜结构松弛，铜转运蛋白活性增强，继而增加细胞内Cu-POM通量。
代谢组学显示，细胞内Cu-POM超负荷限制了TCA循环和过氧化物积累，促进了细菌性铜死亡。CDT再激活巨噬细胞，通过增强其趋化性和吞噬作用清除从生物膜中逃逸的浮游细菌。总体而言，BME响应性Cu-POM通过代谢干扰促进了细菌性铜死亡，同时也重新激活巨噬细胞免疫应答，进一步消除了浮游细菌，从而实现了全阶段BAI清除，提供了新的临床应用方法。
另外，2022年10月14日，中国科学技术大学朱晨 、方诗元和上海交通大学王加兴、张先龙共同通讯在Advanced Materials在线发表题为“Photothermal Nanozyme-based Microneedle Patch against Refractory Bacterial Biofilm Infection via Iron-actuated Janus Ion Therapy”的研究论文，该研究提出了一种新型铁驱动的Janus离子疗法(IJIT)的抗生物膜策略来调节细菌生物膜和免疫细胞中的铁代谢。通过在氧化石墨烯纳米片上生长Fe3O4纳米颗粒，然后封装在甲基丙烯酸酯透明质酸针尖中，合成了BME响应的光热微针贴片(FGO@MN)。BME中FGO@MN的催化产物·OH破坏了细菌的热休克蛋白，迫使生物膜热敏化。当协同温和光热治疗(mPTT)触发铁摄取时，细胞内铁过载进一步诱导铁死亡。此外，BME周围的铁营养中性粒细胞可以再生，重新激活被抑制的生物膜功能。因此，通过结合热应激引发的铁干扰和铁营养免疫再激活，可以实现超过95%的BBI消除。此外，体内实验证实了15天后难治性BBI的清除，表明IJIT在未来临床应用中的广阔前景。
各种形式的植入手术已成为临床护理不可或缺的组成部分，成千上万的患者从其中受益。然而，种植手术失败后的高发病率已成为其发展的瓶颈所在，也是全球卫生系统关注的问题。作为外源性材料，植入物与生物体不相容可能导致灾难性后果，如败血症和肺栓塞。其中，细菌在植入物表面积聚引起的生物膜相关感染（BAIs）已经成为植入物手术失败和复发的主要原因。细菌生物膜由于其致密的物理结构和富含多糖、核酸的细胞外聚合物（EPS），对抗生素具有天然抗性和不渗透性。高酸性和富含H2O2的生物膜微环境（BME）削弱了先天免疫反应（如内源性抗生物膜攻击的巨噬细胞活性）。彻底清创和植入物替换手术是目前抗BAIs的唯一临床选择，但给患者和社会带来了巨大负担。
新兴的抗生物膜纳米医学治疗技术，如光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）和化学动力疗法（CDT），近期显示出根除BAIs的应用前景。上述方法通过外源性热量或内源性活性氧自由基（ROS）的产生来疏松和分解生物膜结构，使生物膜内的细菌失活并清除细菌。然而，单一疗法去除BAIs需要较高的操作温度和ROS水平，对BAIs附近的正常组织和细胞造成严重损害。同时，在免疫抑制微环境中逃脱的浮游细菌在细菌生物膜解体后呈现出重新集群的可能性。当停止外源性治疗时，潜伏细菌重新粘附并形成新的生物膜结构，这也是BAIs具有持久性和反复性的原因所在。因此，根除BAIs的理想疗法需要长期的全阶段适度治疗策略，包括清除生物膜和持续抑制浮游细菌的逃逸。
铜是一种古老但经典的抗菌金属，已被广泛用于控制革兰氏阴性、革兰氏阳性和真菌物种。对于铜基纳米材料（CBN）的研究表明，利用Cu（I）和Cu（II）之间的化合价跃迁，能够与谷胱甘肽和低分子硫醇发生氧化还原反应，在BME诱导CDT效应并抑制细菌生物膜的形成。此外，细胞中异常的铜积累直接与三羧酸循环（TCA）中的脂质酰化成分结合，诱导蛋白毒性应激反应，从而导致顽固性肿瘤细胞的铜死亡，为CBN介导的BAIs消除提供了新的方案。
关于细菌生物膜中铜的积累是否会导致铜死亡，以及细菌中公认的铜调节运输机制是否也会阻止BME中的铜积累，仍然存在疑问。光热效应会增加生物膜中细菌的代谢活性，并促进外源性金属纳米材料流入细菌，以破坏正常的代谢过程或代谢干扰治疗。结合现有的研究基础和假设，作者预计消除各阶段BAIs的关键是开发具有光热效应和保留能力的新型CBN，以利用代谢干扰疗法在生物膜内产生细菌铜过载。
Cu-POM与温和光热疗法和巨噬细胞免疫重建结合根除多阶段细菌生物被膜相关感染（摘自Advanced Materials ）
该研究设计了基于钼（VI）基多金属氧酸盐（POM）结合温和PTT的智能铜掺杂多金属氧酸盐纳米簇（Cu-POM），用于治疗各阶段BAIs。Cu-POM在中性环境中保持其微小的纳米结构，当暴露于酸性BME时，利用“小-大”自组装方法自组装成大分子。自组装簇抵抗巨噬细胞的过早清除和吞噬，能够保留在BME中利用谷胱甘肽并产生有毒的羟基自由基（·OH），同时促进PTT在皮下植入物上的渗透和光热转换效率。轻度PTT诱导的代谢旺盛促进了Cu-POM进入细菌胞内的通量，导致细胞内铜超载。
代谢组学研究表明，细胞内Cu-POM积累抑制了细菌TCA循环，限制了能量的可获得性，并促进细胞内过氧化物的积累，导致细菌铜死亡和生物膜解体。BME中的Cu-POM触发了受损巨噬细胞的免疫功能，通过加速趋化性、吞噬作用和促炎细胞因子的释放，捕捉从解体生物膜中逃脱的浮游细菌。该研究提出的内源性生物膜清除和浮游生物免疫抑制相结合的治疗策略消除了顽固性全期BAIs，并抑制了可能存在的复发。这种多阶段BAIs治疗策略为现有的治疗方式提供了新的参考，具有良好的临床应用前景。
参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202303432
