近日，北京协和医院风湿免疫科副主任医师、骨科副主任柏杨在Nature Communications上发表原创论文（中科院第一区，IF:16.6），揭示了免疫检查点抑制剂PD-1相关炎症性关节炎（PD-1-IA）的新免疫学机制。研究团队首次发现了新型PD-1相关炎症性关节炎与传统类风湿性关节炎之间不同的免疫细胞和分子特征，表明促炎性IL-1bhi巨噬细胞作为PD-1-IA诊断和治疗新靶点的重要性。本研究得到了中央高水平医院临床研究专项项目的资助。
免疫相关性炎症性关节炎（IA）是肿瘤免疫治疗后最常见的类风湿样不良反应表现之一。然而，与类风湿性关节炎等经典关节炎不同，IA患者的外周血中通常没有可以辅助诊断和治疗的标志物。本研究聚焦IA的临床诊断和治疗难点，分析IA的免疫病理机制。
该研究招募了接受PD-1单克隆抗体治疗后出现IA的患者，并收集了患者滑液和外周血中的免疫细胞。通过单细胞转录组测序技术和功能实验分析IA患者免疫细胞亚群的独特组成和功能，并与类风湿关节炎患者和健康人进行比较。
▲研究介绍图
在这项研究中，首次在PD-1-IA患者中发现了一种独特的促炎性髓系细胞亚群。这些细胞在这些患者的滑液和外周血中含量丰富，但在健康人和类风湿性关节炎患者中很少。这组细胞高表达IL1B，并上调TNFα、NLRP3炎性小体等炎症通路相关基因，从而起到促炎作用。基因表达谱分析表明，位于关节腔内的髓样细胞可能来自外周血。研究小组还确定了过度增殖和衰竭的CD8+T细胞亚群与滑液中IA的持续炎症反应有关。通过细胞通讯分析发现，促炎性IL-1bhi巨噬细胞可通过CCR1-CCL5/CCL3和CXCL10-CXCR3受体对与CD8+耗竭T细胞密切通讯，形成促进炎症和促进IA发生发展的“恶性循环”。这与传统类风湿关节炎的发病机制明显不同。
▲ A .单细胞测序鉴定出IL1B的高表达；通过IA滑液中的单核细胞/巨噬细胞；b .滑液中T细胞和CD8+ T细胞亚群的精细分裂和比例；c、配体介导的亚群之间的细胞通讯；CCL5增强了d. IA患者单核细胞的趋化迁移能力。
本研究从免疫单细胞水平深入分析了IA不同于类风湿关节炎的免疫病理机制。目前对PD-1抑制剂不良反应机制的研究集中在T细胞功能异常上，而该研究首次发现了促炎性髓系细胞在PD-1-IA中的关键致病作用，将天然免疫和适应性免疫的异常联系起来，更全面地揭示了PD-1-IA的病理机制。该研究为进一步了解风湿免疫相关不良反应提供了新的视角和诊断靶点。
文/周子悦姜旭杨华夏
编辑/高晨甘竹
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监制/吴沛欣
